[发明专利]新的(杂环/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(杂环/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其作为p75抑制剂的用途

说明书

本发明的主题为(杂环-稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物和(杂环-稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物，它们的制备及其治疗用途。

本发明的化合物对p75^NTR神经营养蛋白受体具有亲和性。

神经营养蛋白属于其生物学作用尤其为细胞存活和分化的蛋白家族。

p75^NTR受体(其为所有神经营养蛋白的受体)为肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的跨膜糖蛋白(W.J.Friedman and L.A.Greene,Exp.Cell.Res.,1999,253,131-142)。p75^NTR受体表达于一些细胞类型，已经将某些生物功能归因于所述受体：首先，调节神经营养蛋白对受体酪氨酸激酶(trk)的亲和性；其次，在没有trk的存在下，通过凋亡诱导细胞死亡的信号。此外，神经营养蛋白前体(神经营养前体蛋白)能够以高亲和性结合至p75^NTR，且被认为是神经元和某些细胞系中p75^NTR-依赖性凋亡的强有力的诱导物。

在中枢神经系统的水平，很多研究显示在某些病理学疾病中涉及凋亡，例如肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病和朊病毒病。p75^NTR也已知在多种类型的神经变性疾病中过表达，例如阿尔茨海默氏病和肌萎缩侧索硬化(ALS)(Longo F.M.et al.,Curr.Alzheimer Res.2007；4：503-506；Lowry K.S.et al.,Amyotroph.Lateral.Scler.Other.Motor.Neuron.Disord.2001；2：127-34)。

结果表明p75^NTR在导致缺血后细胞凋亡神经元死亡的机理中起着重要作用(P.P.Roux et al.,J.Neurosci.,1999,19,6887-6896)。

结果(V.Della-Bianca et al.,J.Biol.Chem.,2001,276：38929-33),(S.Rabizadeh et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994,91,10703-10706)支持了p75^NTR在传染性朊病毒蛋白诱导的神经元死亡(传染性海绵状脑病)或β-淀粉样蛋白诱导的神经元死亡(阿尔茨海默氏病)中起重要作用的假说。

p75^NTR受体还与Nogo受体相关，并参与这些髓磷脂蛋白在轴突生长方面的抑制作用的信号传导。结果，p75^NTR受体在调节神经元可塑性以及在神经元-神经胶质相互作用中起着重要作用，并因此代表选择促进神经再生所的治疗靶标。

除神经系统和神经变性疾病外，已经表明p75^NTR在心血管疾病中起重要作用，例如动脉粥样硬化和心肌缺血(M.L.Bochaton-Pialat et al.,Am.J.Pathol.,1995,146,1-6；H.Perlman,Circulation,1997,95,981-987)。最近的研究显示p75^NTR和神经营养蛋白的表达增加，以及在动脉粥样硬化损伤中大量凋亡。

一些研究还表明p75^NTR为炎性调节子(Rihl M.et al.,Ann.Rheum.Dis.2005；64(11)：1542-9；Raychaudhuri S.P.et al.,Prog.Brain.Res.2004；146：433-7,Tokuoka S.et al.,Br.J.Pharmacol.2001,134：1580-1586)。