[发明专利]具有高阻断活性的抗-C5a结合部分

说明书

本发明涉及与C5a (尤其是人C5a)的构象表位特异性结合的结合部分。优选的结合部分是与该构象表位结合的抗-C5a抗体。本文所述的结合部分作为活性物质在用于治疗和预防各种急性和慢性疾病的药物组合物中有用，疾病尤其是急性炎性疾病(例如全身炎症反应综合征(SIRS))和不同程度的脓毒症(包括脓毒症、重度脓毒症和脓毒性休克)。

发明背景

C5a在补体激活时裂解自C5。在补体激活产物中，C5a是最强效力的炎性肽之一，具有广谱的功能(Guo 和 Ward 2005)。C5a是存在于健康人血液中的具有11.2 kDa分子量的糖蛋白。C5a的多肽部分包含74个氨基酸，占8.2 kDa的分子量，同时糖部分占大约3 kDa。C5a通过高亲和力C5a受体(C5aR 和 C5L2)发挥其效应(Ward 2009)。C5aR属于具有七个跨膜区段的G蛋白偶联受体的视紫红质型家族；C5L2类似但不是G蛋白偶联的。目前认为C5a主要通过C5a-C5aR相互作用发挥其生物学功能，因为对于C5a-C5L2相互作用几乎没有发现生物应答。C5aR在许多器官(尤其是肺和肝)的髓样细胞(包括嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞)和非髓样细胞上广泛表达，表明C5a/C5aR信号转导的重要性。C5a具有多种生物学功能(Guo 和 Ward 2005)。C5a对嗜中性粒细胞是强化学引诱物，并对单核细胞和巨噬细胞也具有趋化活性。C5a在嗜中性粒细胞中引起氧化爆发(O₂消耗)并增强吞噬作用和颗粒酶的释放。亦发现C5a为血管舒张剂。已显示C5a参与调节来自各种细胞类型的细胞因子表达，来增加嗜中性粒细胞上黏着分子的表达。据发现当C5a在疾病环境中过度产生时，它变得高度有害，因为它对在炎性反应链的上游起作用的炎症反应是强诱导物和增强物。高剂量的C5a对嗜中性粒细胞可导致非特异性趋化“脱敏”，藉此引起广泛的功能异常(Huber-Lang 等 2001a)。

已报道C5a发挥众多促炎症反应，并且已报道其在脓毒症期间是有害的。通过抗体抑制C5a或C5a受体(C5aR)在小鼠和大鼠的各种脓毒症模型中已显示显著改善存活(Czermak 等 1999； Guo 等 2000； Huber-Lang 等 2001b； Riedemann 等 2002a)。此外，各种报道已显示C5a在实验性脓毒症期间对完整的先天性免疫和器官功能的有害作用(Guo 等 2000； Guo 等 2002； Huber-Lang 等 2001a； Huber-Lang 等 2002； Laudes 等 2002； Riedemann 等 2003； Riedemann 等 2004a； Riedemann 等 2004b)。C5a作为过敏毒素起作用，并且已报道其发挥众多促炎性作用。在人中，脓毒症高水平的C5a在各种研究中已报道与显著恶化的结果相关(Bengtson 和 Heideman 1988； Nakae 等 1994； Nakae 等 1996)。