[发明专利]包含过氧化苯甲酰的微胶囊和包含所述微胶囊的局部用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含过氧化苯甲酰的微胶囊，和包含所述微囊化的过氧化苯甲酰和任选的其它活性成分的局部用组合物，所述局部用组合物尤其用于治疗痤疮。

背景技术

寻常痤疮是一种常见的皮肤病症，在青春期最常发生。它表现为非炎症性毛囊丘疹或粉刺，更为严重的形式则表现为炎症性丘疹(papule)、脓疱(pustule)和结节(nodule)。受痤疮影响较多的区域有脸部、上胸部和背部。痤疮病灶通常称为粉刺(pimple)、瘢点(blemish)、斑点(spot)、丘疹(zit)，或简单地称为痤疮(acne)。在严重痤疮病症中，天然存在的细菌痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)可引起炎症，从而导致微小粉刺或粉刺周围的真皮中产生炎症性病灶(丘疹、感染的脓疱，或结节)，这会引起发红且可能引起瘢痕形成或色素沉着过多。

因为痤疮几乎影响特定时间点的每个青少年，所以疗法的选择应主要基于病灶类型和痤疮严重程度，但和疾病相关的社会心理障碍和瘢痕形成的存在也可能影响治疗的方式。治疗组合可在很多情况中显著降低痤疮的数量和严重性。

过氧化苯甲酰(C₆H₅CO)₂O₂是一种无色、无嗅、无味的结晶固体，它在常规室温下稳定，但在密闭环境中和经历研磨、加热或接触火焰时易燃且会爆炸。它是一种强效氧化剂，但对人无毒且不会引起局部有害反应，并且已经用作痤疮治疗中的有效抗菌剂和角质层分离剂。

含有2.5％-5％和10％浓度的杀菌剂过氧化苯甲酰的凝胶、乳膏、洗剂和软膏被用于治疗轻度至中度痤疮。除了在其疗效上用作角质层分离剂以外，过氧化苯甲酰还通过杀死痤疮丙酸杆菌同时不像抗生素一样产生细菌耐药性来防止新的病灶。然而，过氧化苯甲酰通常引起干燥、局部刺激和发红，并且可能引起过度的皮肤刺激。过氧化苯甲酰的水溶性较差，并且在其它溶剂中化学上不稳定，这对于调配具有最佳生物利用度、稳定性和耐受性的局部用产品提出了挑战。此外，在过氧化苯甲酰构成悬浮态晶体的一些市售产品中，过氧化苯甲酰可在皮肤表面上聚集成大的团块，因而无法很好地渗透入皮脂腺。

为了提供有效的BPO递送系统，已经进行了许多尝试。US 4,056,611公开了一种治疗痤疮的治疗组合物，它是由过氧化苯甲酰微细粒子在水性醇媒介物中的稳定分散液组成。US 4,401,835公开了一种制备结晶形式的过氧化苯甲酰的方法，所述晶体的大小可低于10微米，以及将其掺入化妆和药物制剂中的方法。US 6,491,953公开了一种控释组合物，它包含吸附性聚合物、活性剂和释放延缓剂，所述活性剂可为过氧化苯甲酰，其中所述组合物具有改善的在延长的时段内释放活性剂的能力。

最近已经综述了增加基于过氧化苯甲酰的痤疮治疗的功效和耐受性的方法(Fakhouri T，Yentzer BA，Feldman SR.Advancement in benzoyl peroxide-based acne treatment：methods to increase both efficacy and tolerability.J Drugs Dermatol.8(7)：657-61，2009)。在引用例如Jelvehgari等人.(2006)的此综述中已经讨论了包含微粒递送系统的新颖媒介物，Jelvehgari等人.(2006)公开了一种由乙基纤维素微粒组成的过氧化苯甲酰的微海绵递送系统，它是使用乳化溶剂扩散方法，通过将含有过氧化苯甲酰、乙基纤维素和二氯甲烷的有机内相加入到搅拌的含有聚乙烯醇的水相中而制备。微海绵的显微照片显示它们为球形，具有孔隙且平均粒径在230-450μm的范围内(Jelvehgari M，Siahi-Shadbad MR，Azarmi S，Martin GP，Nokhodchi A.The microsponge delivery system of benzoyl peroxide：preparation，characterization and release studies.Int J Pharm.308(1-2)：124-32，2006)。

非常需要提供稳定的、允许过氧化苯甲酰立即释放到皮肤且在保持治疗痤疮的有效性的同时产生减少的刺激性的过氧化苯甲酰制剂。