[发明专利]用于制造6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物的方法和所述方法的中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制造6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物的方法和所述方法的中间体，所述衍生物具有优良的激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) γ的能力并且具有优良的抗癌作用。

背景技术

已知6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物具有优良的胰岛素抗性提高作用、降血糖作用、抗炎作用、醛糖还原酶抑制作用、5-脂肪氧合酶抑制作用、脂质过氧化物形成抑制作用、PPAR-激活作用、白细胞三烯拮抗作用、脂肪形成促进作用、癌细胞生长抑制作用和钙拮抗作用(专利文献1、2、3和4)。已知这些6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物可如下合成：具有受保护的N-甲基氨基的4-取代的N²-甲基苯-1,2-二胺与相应的羧酸衍生物之间的缩合反应，接着脱保护和分子内脱水反应(专利文献2、3、4、5和6)。

然而，如果可以高收率生产具有高品质的6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物而无需保护4-取代的N²-甲基苯-1,2-二胺的氨基，则可消除引入保护基和使保护基脱保护的两个步骤，并且可减少用于引入保护基和使保护基脱保护的试剂。这样可提供一种在工业上更加有利的制造方法。包括使4-取代的N²-甲基苯-1,2-二胺与羧酸酯反应的方法(专利文献1)或包括使5-取代的N-甲基-2-硝基苯胺与酰氯反应以得到相应的酰胺形式并进一步还原硝基的方法(专利文献7)，其已知作为不使用4-取代的N²-甲基苯-1,2-二胺的氨基的保护基而制造6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物的方法。然而，由于目标6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物的收率低，这些方法中的每一种均不足以作为工业制造方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利号2976885 (U.S.专利号5886014，欧洲专利号745600)

专利文献2：日本专利号3488099 (U.S.专利号6432993，欧洲专利号1022272)

专利文献3：日本专利公开号2000-351777 (国际公开号WO 00/61582的小册子)

专利文献4：日本专利号4197387 (U.S.专利号6562849，欧洲专利公开号1167366)

专利文献5：日本专利公开号2001-97954

专利文献6：日本专利公开号2001-72671 (U.S.专利号6525220，欧洲专利号1191019)

专利文献7：日本专利公开号2006-225382 (U.S.专利公开号2008/0103185，欧洲专利公开号1894929)

专利文献8：日本专利公开号2006-124375 (U.S.专利公开号2009/0023929，欧洲专利公开号1798216)

发明概述

本发明要解决的问题

本发明发明人已发现用于以高收率制造高纯的4-取代的N²-甲基苯-1,2-二胺衍生物而无需保护N-甲基氨基的方法、用于使4-取代的N²-甲基苯-1,2-二胺衍生物的一个氨基与羧酸衍生物选择性反应的方法、用于通过所得到的酰胺形式的分子内脱水反应以高收率进一步形成6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物的方法和这些制造方法的新的合成中间体，因此完成本发明。

解决问题的手段

因此，本发明涉及：

(1) 一种用于制造以下通式(IV)表示的6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物或其盐或者其水合物的方法，所述方法包括使以下通式(II)表示的化合物在酸存在下经历分子内脱水缩合，并视需要使氮原子的保护基脱保护：

其中R¹表示氢原子、C₁-C₄烷基或氮原子的保护基；并且R²表示氢原子或氮原子的保护基，和

其中R³表示氢原子或C₁-C₄烷基；

(2) 根据上述(1)的制造方法，其中所述酸为盐酸，R¹表示氢原子，并且R²表示氢原子或叔丁氧基羰基；

(3) 以下通式(II)表示的化合物：