[发明专利]制备有机化合物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及可以用于合成缬沙坦的新方法、新工艺步骤和新中间体。

发明背景

本发明涉及制备缬沙坦的方法。缬沙坦，即(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]胺，是例如用于治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂且具有下列结构：

缬沙坦及其合成描述于EP-A-0443983和US 5399578，尤其是其实施例16、37和54中。

缬沙坦的关键结构单元之一是其四唑结构部分。制备四唑类的各种方法描述于文献中。例如，本领域已知四唑衍生物可以通过使氰基与叠氮化物试剂反应而制备，这是一种涉及[3+2]环加成反应的方法，导致形成5-取代的四唑类。例如，EP 0536400描述了通过使氰基与叠氮酸或其盐如金属盐，例如碱金属或碱土金属盐(例如叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化钙、叠氮化镁、叠氮化铝或叠氮化锡)以及与有机碱的盐(例如四甲基胍叠氮化物)反应而制备四唑化合物。还已知四唑类例如如US 4,874,867所述可以通过使氰基与有机锡叠氮化物反应而制备。使用有机锡叠氮化物的四唑形成方法由于生态问题而在生产方法中需要特别小心，并且要求显著量的额外工艺步骤以将它们从废水再循环并将它们从所需四唑产物中除去，从而额外提高生产成本。使用有机锡叠氮化物的环境友好替代方案是使用三烷基叠氮化铵或四烷基叠氮化铵，然而，当使用该类试剂时，可能在反应的反应器中形成挥发性升华物，这具有爆炸的危险并且因此不易在大规模生产中处理。

强烈需要开发新的四唑形成工艺方案，其避免了上述缺点。已经表明有机硼叠氮化物和有机铝叠氮化物在使用亚硝酸盐形成四唑类的[2+3]环加成中提供了对有机锡叠氮化物的诱人替代方案。所述硼和铝化合物，尤其是所述铝化合物，以显著大的规模可得且廉价。尤其如WO 2005/014602所述，这些叠氮化物可以用于包括使式(IV)化合物或其酯反应的生产缬沙坦的方法中：

其中式(IV)化合物的优选酯例如为具有式(III-a)的其苄基酯：

因此，WO 2005/014602中所述四唑形成方法的一个实施方案涉及单釜法，其中使用单一叠氮化物试剂进行两个反应步骤：将酯结构部分转化成酸结构部分和将氰基转化成四唑。单釜法涉及两个或更多个反应步骤的发生而不分离中间物质。因此，它们是工业上有利的合成方法，因为它们减少了后处理步骤，从而减少所需溶剂量以及连续制造工艺步骤之间所需时间和人力。

在上述单釜法中观察到酯结构部分向酸结构部分转化而形成酰基-叠氮化物副产物，后者又可能形成异氰酸酯和/或氨基甲酸酯副产物。烷基酯结构部分在有机铝叠氮化物试剂存在下向酰基-叠氮化物的转化对熟练技术人员而言也由参考文献如Tetrahedron Letters，1994，35，4947已知。酰基-叠氮化物副产物的形成是不希望的，因为它们的形成造成了所需产物的收率降低。因此，本发明的目的是提供一种制备缬沙坦的替代方法，其具有WO 2005/014602中所述方法的许多优点，但避免了所述副产物的形成。

发现本发明实现了该目的且因此提供了一种将式(IV)化合物的酯，优选如下所述的酯转化成缬沙坦的方法。因此，本发明方法显示出下列优点中的一个或多个：(1)它不要求其中使用有机锡叠氮化物的工艺步骤且因此环境友好；(2)它不要求其中将昂贵的过渡金属催化剂如Pd/C用于酯如苄基酯的解保护的工艺步骤；(3)它在经济上诱人；(4)它可以大规模进行；(5)它可以任选以单釜方式进行，因此降低了诸如中间产物分离和溶剂置换的程序所要求的时间和人力；(6)它提供了对映纯的目标产物；以及(7)它避免了形成上述副产物。因此，本发明的制备方法对于工业制备缬沙坦是有利的。

发明概述

在对制备缬沙坦的单釜法的研究过程中，发现了一种将如本文所定义的式(III)化合物的酯基转化成如上所述的式(IV)的游离酸的新方法。即，一方面本发明涉及通过使用有机铝卤化物试剂将酯基，如苄基酯转化成游离酸。使用有机铝卤化物试剂来进行该化学反应如下文所述提供了许多优点。通常在氢化条件(即在过渡金属催化剂如钯催化剂存在下使用氢气)下将苄基酯转化成游离酸。通过使用有机铝卤化物试剂，避免了使用可燃性氢气，无需加压反应器且无需昂贵的过渡金属催化剂。此外，使用有机铝卤化物试剂就毒性和成本两方面而言是有利的。