[发明专利]人变形性膝关节症的预防剂和/或治疗剂和/或恶化抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物，其特征在于，含有甲状旁腺激素(PTH)或PTH衍生物作为用于人变形性膝关节症的预防和/或治疗和/或抑制其恶化的活性成分。

背景技术

变形性膝关节症(knee osteoarthritis)为关节软骨、半月板、韧带等构成关节的组织的慢性退行性增生性疾病。由变形性膝关节症所致的关节痛、由随后进展的关节变形所致的步行障碍显著降低日常生活活动(ADL)及生活质量(QOL)[非专利文献1]。在日本国内，变形性膝关节症的患者数在2009年推测为700万人至1,000万人，进一步地，若包括并无症状但经X射线确认为变形性膝关节症性变化的病例，则该人数达到3,000万人，变形性膝关节症的发病预防及治疗法的确立成为一个社会问题。

变形性膝关节症的治疗包括保守疗法和手术疗法，但目前并不存在抑制病势进展的治疗法，保守疗法以缓痛、抗炎症等对症疗法为中心。在对保守疗法产生抗性的病例中，应用胫骨高位截骨术或人工关节置换术等手术疗法，但据报告有出血、感染、深部静脉血栓/肺塞栓症、人工关节磨损或松弛等多种并发症和问题，变形性膝关节症目前的治疗状态绝不是令人满意的[非专利文献1]。

目前，在世界范围正在进行可期待抑制病势进展的治疗药的药物研发，实际上，已经有多种利用变形性膝关节症的动物模型确认到药效的候选物进入了临床评价，但其大部分以失败告终。例如利塞膦酸盐经豚鼠自然发病模型确认到了软骨变性的抑制效果[非专利文献2]、[非专利文献3]，但在以变形性膝关节症患者为对象的临床试验中，却并未确认到药效[非专利文献4]。

并且，对于软骨素与葡糖胺的合剂，经病理组织学确认到其在大鼠前十字韧带切除模型中可抑制软骨变性[非专利文献5]。但另一方面，在以变形性膝关节症患者为对象的临床试验中，在疼痛改善作用[非专利文献6]、关节腔宽度(JSW)减少抑制作用-病状进展抑制作用[非专利文献7]、步行距离改善作用-WOMAC(变形性关节病特异性的QOL评价尺度)改善作用[非专利文献8]方面，均未确认到效果。

并且，还确认到了强力霉素在犬前十字韧带切除模型中具有对病状进展的预防效果[非专利文献9]，尽管期待其对于发病初期的变形性关节病具有改善效果，但在以变形性膝关节症患者为对象的临床试验中，对于相当于发病初期的轻型膝症状却并未确认到JSW减少抑制作用-疼痛改善作用[非专利文献10]。

此外，还有报告指出，透明质酸在兔前十字韧带切除模型中具有病状进展抑制作用[非专利文献11]、在兔半月板伤害模型中具有治癒促进作用[非专利文献12]，并且在使用取自变形性膝关节症患者的软骨细胞的研究中也观察到了软骨基质分解酶产生抑制作用[非专利文献13]、软骨细胞的凋亡抑制作用[非专利文献14]等，但在以变形性膝关节症患者为对象的临床试验的荟萃分析中，对于作为病状进展抑制药的透明质酸的有效性尚有怀疑[非专利文献15][非专利文献16]。

另外还有报告指出，雌激素对于睾丸摘除小鼠[非专利文献17]、卵巢摘除大鼠[非专利文献18]、卵巢摘除猴[非专利文献19]分别具有关节变性的改善作用，但在临床结果的系统综述中却并未明确确认雌激素疗法的效果，有报告指出其反而增加了变形性股关节症的风险[非专利文献20]。

因此，在变形性膝关节症中，被测物质所显示出的药效在动物模型与临床之间多有偏离。实际上在将动物模型作为变形性膝关节症的研究手段是否妥当方面提出了质疑[非专利文献21]，指出了可预测临床效果的金标准动物模型的构建的必要性[非专利文献22]。由此不能由现有动物模型中的试验结果预测其在人中的有效性，因而，目前的现状是，人变形性膝关节症的预防剂和/或治疗剂和/或恶化抑制剂的发现、鉴定只能以在人中的试验为唯一的评价手段。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利3901761号公报

专利文献2：日本特开平7-238033号公报

专利文献3：日本特开2006-137768号公报

专利文献4：日本特开昭64-16799号公报

专利文献5：WO02/002136号小册子

非专利文献

非专利文献1：速水正，“運動器不安定症としての変形性関節症(作为运动器官不稳定症的变形性关节病)”CLINICAL CALCIUM.18：32-38.2008.