[发明专利]FKBP52-TAU相互作用作为新颖治疗靶点用于治疗涉及TAU机能失调的神经障碍

说明书

技术领域

本发明一般地涉及神经障碍(包括阿尔茨海默病)的神经保护和修复，该神经障碍涉及Tau机能失调。本发明描述了蛋白FKBP52和Tau之间的直接相互作用。本发明涉及作用于FKBP52-Tau相互作用的分子的筛选方法，从而调节病原性Tau的有害影响。最后本发明涉及神经障碍的治疗性诊断、预后和监测分析，该神经障碍涉及Tau机能失调。

发明背景

Tau蛋白是在中枢神经系统(主要是神经元)中广泛表达的主要微管相关蛋白(MAP)，其中它在调节微管动力学、轴突运输和神经突生长(neurite outgrowth)中起关键作用。Tau蛋白以位于染色体17上的单一基因初级转录物的外显子2、3和10的可变剪接产生的六种不同的异形体存在于成人脑中。它们的序列长度为352到441个氨基酸不等。越来越多的证据提示“聚集的”Tau的异常装配(天然未折叠蛋白)是涉及Tau机能失调的总称为tau蛋白病或神经障碍的一系列人类认知疾病的标志，其包括阿尔茨海默病、皮克病、皮质基底节退化症、轻度认知损害、进行性核上性麻痹和具有染色体17-连锁的震颤麻痹的额颞痴呆。Tau的异常(例如高磷酸化、突变、截断和“缠结”聚集)可能是致病过程的起作用的因素。迄今为止，Tau改变在诱导神经变性疾病中的作用尚未完全了解，因此译解控制Tau结构/功能的分子机制是非常重要的，并可以有助于发现这些疾病的新的治疗方法。

本发明基于Tau蛋白(所有6个异形体)特异性且直接地与亲免素FKBP52(FK506-结合蛋白)结合的发现。FKBP是强力免疫抑制药物FK506和雷帕霉素的普遍表达的细胞内受体家族，且因此发生于在称为亲免素的一大组蛋白质中。这些蛋白质显示大的分布，且在神经系统中尤其丰富，提示显著不同于其免疫调节作用的新颖和意外的功能。此外，已报道了FK506的神经保护作用。这些后来的观察提供了FKBP蛋白家族的新前景，以及FK506及其非免疫抑制性衍生物分子作为设计用于治疗神经系统损害和疾病的新治疗试验的特别关注。

最初鉴定并克隆为与类固醇受体相关(Lebeau等.，1992)的FKBP52呈现模块化组织，其包括四个单独的功能结构域(Callebaut等.，1992)。定位于蛋白质的N末端部中的FKBP52的FK506结合位点(结构域I)(aa 1到149)包含所有亲免素蛋白家族特征性的肽基脯氨酰基异构酶(PPI酶)活性(Chambraud等.，1993)。而第二结构域(aa 149到267)与结构域I具有共同的结构同源性，PPI酶活性是剩留的且其不结合FK506(14，15)；结构域II的显著方面是共有的ATP-GTP-结合序列(16)。覆盖结构域III和IV的C末端结构域包括假定的钙调素结合位点(Massol等.，1992)，且通过它的三个三十四肽重复序列(TPR)(aa 273到389)调节该蛋白质与HSP90的相互作用(Radanyi等.，1994)，后者也是类固醇受体复合物的组分(Catelli等.，1980，Tai等.，1986；Renoir等.，1990)。此外，FKBP52与HSP90的结合活性也通过特异性地磷酸化FKBP52的酪蛋白激酶II来调节(Myata等.，1997)。

最近报道，FKBP52与微管相互作用并阻止微管蛋白聚合(Chambraud等.，2007)。迄今为止获得的结果表明微管蛋白聚合被FKBP52抑制可能不仅是由微管蛋白的隔离产生或由FKBP52对其结构的改变(例如弯曲)产生，而且可能涉及微管蛋白组装成微管所需的另一个重要因素。

现在发明人在此假设，对一种或多种微管稳定因子，例如微管相关蛋白(MAP)的干预可以解释微管蛋白聚合被FKBP52抑制。采用典型的生物化学和细胞学方法，他们确定了FKBP52对Tau功能的作用的牢固基础，并发现FKBP52和Tau之间的直接和特异性的相互作用。这种FKBP52-Tau相互作用导致已知的Tau介导的细胞功能的调节，例如：微管蛋白聚合(FKBP52抑制这种功能)、Tau积累(FKBP52抑制这种积累)和神经突生长(neurite outgrowth)。

发明简述

发明人已发现亲免素FKBP52和微管相关蛋白Tau(以所有其已知异形体形式，高磷酸化或未高磷酸化的)之间的直接和特异性的蛋白-蛋白相互作用。本发明确认FKBP52-Tau相互作用提供可有利地用于涉及Tau机能失调的神经障碍(尤其是阿尔茨海默病)的新颖治疗方法的新靶点。