[发明专利]N4-(2,2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺二钠盐的合成

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求了2009年7月2日提交的美国临时申请序列号61/270,073的权益，该申请在此通过引用以其整体并入。

发明领域

本发明涉及制药化学/过程化学的领域。本文所公开的是合成2，4-嘧啶二胺类的方法以及其中所用的中间体。作为一个实施方式，在本文中提供了一种制备N4-(2，2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺二钠盐(式I化合物)、特别是式I化合物的水合物(诸如六水合物)的方法，所述式I化合物是一种可用于治疗和预防多种疾病的2，4-嘧啶二胺。

背景技术

已发现多种类别的2，4-嘧啶二胺化合物具有许多治疗用途。参见，例如，2003年1月31日提交的美国申请序列号10/355,543(US 2004/0029902A1)，2003年1月31日提交的国际申请序列号PCT/US03/03022(WO 03/063794)，2003年7月29日提交的美国申请序列号10/631,029(U.S.2007/0060603)，国际申请序列号PCT/US03/24087(WO 2004/014382)，2004年7月30日提交的美国申请序列号10/903,263(US2005/0234049)，以及国际申请序列号PCT/US2004/24716(WO/2005/016893)。这些申请中的每一篇均通过引用以其整体并入。

用于制备2，4-嘧啶二胺化合物的方法之一在2006年10月5日提交的的美国申请序列号11/539,074中描述，在本公开内容中该申请通过引用以其整体并入本文。

发明内容

本发明包括一种制备N4-(2，2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺二钠盐(式I化合物)：

及其水合物(诸如六水合物)的方法。式I化合物(及其水合物)是一种可用于治疗和预防多种疾病的2，4-嘧啶二胺。本发明还包括可用于该方法中的溶剂合物中间体以及通过该方法制备的化合物。

本领域技术人员应意识到上面总结的实施方式可以任何合适的组合一起使用以生成并未在上面明确阐述的实施方式，而且这样的实施方式被认为是本发明的一部分。

附图说明

图1图解了在密封杯中进行的净二-叔丁基氯甲基磷酸酯(3.834mg)的动态差示扫描量热实验(DSC)。

图2图解了用净二-叔丁基氯甲基磷酸酯(7.7mg)进行的热敏性分析(Thermo-Graphic-Analysis，TGA)实验。

图3图解了在密封杯中进行的二-叔丁基氯甲基磷酸酯(5.6mg)在DMAc中的36％溶液的动态差示扫描量热实验。

图4图解了在密封杯中于80℃进行的二-叔丁基氯甲基磷酸酯(10.9mg)在DMAc中的36％溶液的等温差示扫描量热实验(isotherm differential scanning calorimetry experiment)。

具体实施方式

1.定义

如本文所用的，除非另外表明，应适用以下定义。

除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。尽管任何类似或等同于本文所述者的方法和材料可用于本发明的实践或测试中，现在描述了优选的方法、设备和材料。本文所引用的所有公开出版物通过引用以其整体并入本文，用于描述和公开在该公开出版物中报道的可能用于本发明的方法学、试剂和工具。本文中没有任何内容被视为本发明因现有发明而无权使所述公开内容占先。