[发明专利]通过施用针对降钙素基因相关肽的拮抗性抗体来治疗内脏痛的方法

说明书

相关申请

本申请要求2009年8月28日提交的美国临时专利申请61/237,901的优先权，通过引用将其全部内容并入本申请。

对序列表的引用

本申请以电子申请形式提交并包括电子形式提交的.txt格式的序列表。该.txt文件含有2010年8月11日创建的名为″PC33920A_SeqList.txt″的序列表，文件大小为28KB。该.txt文件所含的序列表是本申请说明书的一部分，在此通过引用将其全部内容并入本申请。

技术领域

本发明涉及使用抗CGRP抗体来治疗和/或预防内脏痛和/或内脏痛症状的方法，并涉及用于预防和/或治疗内脏痛和/或内脏痛症状的抗CGRP抗体。

背景技术

内脏痛是患者就诊的主要原因，但对内脏痛的有效治疗十分有限。内脏痛在临床上很难处理，经常需要使用麻醉药。尽管麻醉药被广泛使用，但其严重的剂量限制性不良反应常常导致其功效降低。此外，麻醉药还具有被滥用和成瘾性的危险，并可引起便秘和其他不良反应，这些情况对于很多病例而言是禁忌并可降低生活质量。

内脏痛是与内脏相关的疼痛，内脏是指肌体的内部器官，这些器官包括，例如，心脏、肺、生殖器官、膀胱、子宫、消化器官、肝脏、胰腺、脾和肾脏。可以出现内脏痛的情况多种多样，例如，胰腺炎、分娩(labor)、与肠梗阻有关的腹部手术、膀胱炎、月经期或痛经。类似地，肾脏痛、上腹痛、胸膜痛、胆绞痛以及阑尾炎痛均可以认为是内脏痛。早期心肌梗死的胸骨后疼痛和压榨感也是内脏痛。胃、十二指肠或结肠的疾病可引起内脏痛。引起内脏痛的常见胃肠道(GI)疾病包括功能性肠紊乱(FBD)和炎性肠病(IBD)。这些GI疾病包括目前尚不能完全控制的多种疾病状态，就FBD而言，包括胃食管反流、消化不良、肠易激综合征(IBS)和功能性腹痛综合征(FAPS)，就IBD而言，包括克罗恩病、回肠炎和溃疡性结肠炎，它们均经常引起内脏痛。

全世界的成人和青少年中有10-20％有IBS(Longstreth et al.，2006，Gastroenterology 130(5)：1480-91)。这些患者就诊的首要原因是慢性内脏痛，其原因被认为是内脏敏感性增强(Aziz，2006，Gastroenterology 131(2)：661-4)。已经发现IBS患者对结直肠扩张具有较低的内脏感觉阈值，而这与内脏痛症状高度相关(Delafoy et al，2006，Gut 55(7)：940-5)。对以三硝基苯磺酸(TNBS)诱导结肠炎的大鼠进行结直肠扩张是许多研究者在探讨内脏过度敏感机制时所使用的动物模型(Gay et al，2006，Neuroimmunomodulation 23；13(2)：114-121；Delafoy et al，2006；Adam et al.，2006，Pain 123(1-2)：179-86)。

间质性膀胱炎(Interstitial cystitis，IC)是一种痛性膀胱综合征，临床特征为尿急、尿频和慢性盆腔痛。临床研究表明，这涉及内脏感觉传入神经过度敏感，患者在膀胱充盈度低于正常体积时便有膀胱充盈感，说明膀胱粘膜下神经密度增加，并有神经性炎症，膀胱的充盈产生疼痛感。IC的组织学检查提示内脏传入神经的参与。

内脏痛的产生可以是对例如炎症、扩张或压力增加的反应。它并不总是由内脏损伤引起。此外，内脏痛是弥漫性的，可以有其他部位的牵涉痛；并可以与其他自主性或运动反射相关联(例如，恶心、肾绞痛引起的腰背部肌肉紧张)(Lancet 1999，353，2145-48)。

CGRP(降钙素基因相关肽)是37个氨基酸的神经肽，属于包括降钙素、肾上腺髓质素和糊精等在内的肽家族。在人类，存在两种形式的CGRP(α-CGRP和β-CGRP)，它们具有相似的活性。它们之间有3个氨基酸不同，并具有不同的分布。至少有两种CGRP受体亚型，这也可能是不同活性的原因。CGRP是中枢神经系统的神经递质，在外周发现其是强效的血管舒张剂，其中含CGRP的神经元过程(CGRP-containing neuronal processes)与血管密切相关。CGRP介导的血管舒张还与神经性炎症相关，是导致血浆外渗和微血管舒张的级联事件中的一部分，并且也见于偏头痛。