[发明专利]用于治疗神经疾病的模型系统和治疗方案

说明书

相关申请的交叉引用

本申请为正式申请，要求美国临时申请号61/185,989(2009年6月10日递交)的权利。

发明背景

关于兴奋性神经毒性的早期工作表明，可以使用阻断谷氨酸受体的药物来治疗中风和神经创伤(Albers，Archives in Neurology 49：418-420(1992)；Albers Ann Neurol 25：398-403(1989))。尽管早期在体外和在动物模型中的测试看上去很有希望，但不幸的是，迄今，所有谷氨酸拮抗物的中风临床试验都没显示出益处，甚至表现出毒性副作用(Davis等，Lancet349：32(1997)；Morris等，J Neurosurg 91：737-743(1999)；Davis等，Stroke31：347-354(2000)；Ikonomidou等，Proc Natl Acad Sci U S A 97：12885-12890(2000)；Lees等，Lancet 355：1949-1954(2000))。可能的解释是施用抑制CNS中兴奋性神经传递的化学剂后的负面影响超过了它们作为神经保护剂的效用(Ikonomidou和Turski，Lancet Neurology383-386(2002)。谷氨酸能信号传递为CNS行使功能所需，因此，阻断必需的兴奋性神经传递具有负面后果(Ikonomidou，Biochem.Pharmacol.62：401-405(2001))。因此，需要更为完善的治疗神经元死亡的方法，以规避阻断谷氨酸受体的负面后果。

本发明的发明人之一报道了突触后密度蛋白95(PSD-95)将NMDARs偶联到介导兴奋性神经毒性和缺血性脑损伤的途径上(Aarts等，Science298，846-850(2002))。这种偶联通过向神经元转导多肽而被破坏，所述多肽结合到PSD-95/NMDAR相互作用复合体一侧的模块结构域上。这种处理减弱了下游NMDAR信号传导而不阻断NMDAR活性，保护了培养的皮层神经元不受到兴奋性毒性的损伤，减少了遭受短暂性局灶性脑缺血大鼠的脑梗死体积。

发明概述

本发明提供了治疗或预防由兴奋性神经毒性介导的疾病的方法，包括对患有该病或具有罹患该病风险的受试者施用抑制PSD-95与NMDAR2B结合和/或PSD-95与nNOS结合的药剂(pharmacological agent)，其中当该化学剂为具有氨基酸序列YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ IDNO：6)的肽时，剂量为2-3mg/kg，如果该化学剂不是具有氨基酸序列YGRKKRRQRRRKLSSIESDV的肽时，剂量递送与2-3mg/kg具有氨基酸序列YGRKKRRQRRRKLSSIESDV的肽等价有效浓度的该化学剂。在一些方法中，该化学剂为具有氨基酸序列YGRKKRRQRRRKLSSIESDV的肽，剂量为2.6mg/kg。在一些方法中，每疾病发作期，施用一次剂量。在一些方法中，施用剂量，不共施用抗炎药。

本发明也提供了治疗或预防由兴奋性神经毒性介导的疾病的方法，包括对患有该病或具有罹患该病风险的受试者施用抑制PSD-95与NMDAR2B结合和/或PSD-95与nNOS结合的药剂，其中药剂被连接到内化肽(internalization peptide)，药剂通过静脉输注5-15分钟的时间来施用。在一些方法中，连接到内化肽的药剂为具有氨基酸序列YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ ID NO：6)的肽，施用时间为5分钟。在一些方法中，药剂的剂量大于1mg/kg。在一些方法中，药剂的剂量为2-3mg/kg。在一些方法中，药剂的剂量为2.6mg/kg。在一些方法中，剂量不超过50mg/kg，前提是如果剂量大于3mg/kg，则该剂量与抗炎药共施用。在一些方法中，施用剂量，不共施用抗炎药。在一些方法中，受试者患有中风。在一些方法中，受试者正在经历手术，可选地，治疗动脉瘤的血管内手术。

本发明还提供了抑制神经手术或血管内手术(无论其是否发生在CNS中)中的缺血性损伤的方法，包括对经历神经手术的患者施用有效给药方案的抑制PSD-95与NMDAR 2B结合的化学剂。在一些方法中，神经手术为诊断性脑血管造影术。在一些方法中，神经手术为治疗动脉瘤的血管内手术。在一些方法中，在血管内手术之前施用化学剂。在一些方法中，在完成血管内手术后1小时内施用化学剂。在一些方法中，血管内手术包括向动脉瘤中置入线圈(coil)。在一些方法中，血管内手术包括将支架(stent)置入有动脉瘤的血管中。在一些方法中，血管内手术包括置入微导管(microcatheter)。