[发明专利]使用L-鸟氨酸苯乙酸盐治疗门静脉高压和恢复肝功能

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求享有2009年6月8日提交的美国临时专利申请61/185,158、2009年9月9日提交的美国临时专利申请61/240,748和2010年1月19日提交的美国临时专利申请61/296,377的权益。每个这些相关申请的内容都以引用的方式全文纳入本文。

技术领域

本发明涉及药物化学、生物化学和医药领域。一方面涉及使用与苯乙酸盐(phenylacetate)和苯丁酸盐(phenylbutyrate)结合的L-鸟氨酸的至少一种治疗和/或预防门静脉高压。另一方面涉及使用与苯乙酸盐和苯丁酸盐结合的L-鸟氨酸的至少一种恢复肝功能。

背景技术

门静脉高压是门静脉和它的支脉中血压升高。它是能够在肝病(例如肝硬变和肝纤维化)患者中出现的病症。门静脉高压还可能由肝脏瘢痕形成、血栓或门静脉阻塞引起。

门静脉高压的各种预防、治疗和控制方法目前是可用的，取决于症状的严重程度。需要用于治疗上述病症的其他方法。

发明内容

一些实施方案公开了治疗受试者门静脉高压的方法，包括给予所述受试者与苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种结合的L-鸟氨酸，从而降低门静脉高压。

一些实施方案公开了推迟或降低受试者门静脉高压发生的可能性的方法，包括给予所述受试者与苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种结合的L-鸟氨酸，从而推迟门静脉高压发生。

一些实施方案公开了恢复肝功能差的受试者的肝功能的方法，包括给予所述受试者与苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种结合的L-鸟氨酸，从而改善肝功能。

一些实施方案公开了治疗患有门静脉高压的受试者的静脉曲张破裂出血的方法，包括给予所述受试者与苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种结合的L-鸟氨酸，从而减少所述静脉曲张破裂出血。

一些实施方案公开了治疗患有门静脉高压的受试者中的腹水的方法，包括给予所述受试者与苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种结合的L-鸟氨酸，从而减少腹水。

一些实施方案公开了防止有急性肝衰竭的患者中的脑损伤的方法，所述方法包括鉴别患有急性肝衰竭的患者并且给予所述患者与苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种结合的L-鸟氨酸，从而减少所述患者出现脑损伤的可能性。在一些实施方案中，所述给予在所述鉴别之后立即进行。一些实施方案还包括治疗所述急性肝衰竭。在一些实施方案中，所述治疗包括肝移植。一些实施方案还包括治疗由急性肝衰竭引起的并发症。在一些实施方案中，所述并发症包括静脉曲张破裂出血。

在一些实施方案中，所述受试者患有门静脉高压。在一些实施方案中，患有门静脉高压的所述患者还患有肝疾病，例如肝硬变。在一些实施方案中，所述受试者患有肝疾病。在一些实施方案中，所述患有肝疾病的受试者还患有门静脉高压。在一些实施方案中，所述肝疾病是慢性肝疾病(例如，肝硬变)或急性肝衰竭。在一些实施方案中，所述门静脉高压的治疗是通过减少受试者中的促炎细胞因子来实现的。在一些实施方案中，所述门静脉高压的治疗是通过增加内皮型一氧化氮合成酶的活性来实现的。在一些实施方案中，L-鸟氨酸和苯乙酸盐是以L-鸟氨酸苯基乙酸盐(L-ornithine phenyl acetate)给予。在一些实施方案中，将分开的L-鸟氨酸的可药用盐以及苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种给予所述受试者。在一些实施方案中，L-鸟氨酸以游离单氨基酸或其可药用盐的形式给予。在一些实施方案中，苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种是以苯乙酸钠或苯丁酸钠给予。在一些实施方案中，给予是口服、静脉内、腹膜内、胃内或血管内给药。在一些实施方案中，改善肝功能会降低门静脉高压。在一些实施方案中，改善肝功能包括增加肝灌流。在一些实施方案中，给予的L-鸟氨酸和苯乙酸盐或苯丁酸盐的剂量是20g至40g。

附图说明

图1A-D.血浆和TNF-α表达：显示了与假手术对照相比，A)在胆管结扎(BDL)大鼠中血浆TNF-α显著增加(^*p＜0.05)，其被给予脂多糖(LPS)显著地扩大(^##p＜0.01)，并被给予L-鸟氨酸、苯乙酸盐(OP)处理改善；B)在BDL大鼠中脑TNF-α显著增加(^*p＜0.05)，其被给予LPS显著地扩大(^#p＜0.05)，并且被给予OP处理改善(^$p＜0.05)；C)给予LPS扩大BDL大鼠中血浆IL-6几近显著的增加(^##p＜0.01)；和D)尽管经BDL和OP处理介入的IL-6脑浓度有类似的趋势，但不能达到显著。