[发明专利]活性剂的呼吸递送

说明书

技术领域

本发明主要涉及通过呼吸道递送两种或多种活性剂的组合物、方法和系统。在一些实施例中，本发明涉及经呼吸道递送两种或多活性剂的组合物、方法和系统，其中至少一种活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(“LAMA”)、长效β₂肾上腺素能受体激动剂(“LABA”)和皮质类固醇活性剂。 

背景技术

在作用位点递送活性剂的靶向给药方法常令人向往。例如，活性剂的靶向给药可减少不希望的副作用，减少剂量需求以及治疗花费。在呼吸给药的情形中，吸入器是一种熟知的向患者呼吸道递送活性剂的装置，且已有多种不同的吸入器系统现在已经商业可购。三种常见的吸入器包括干粉吸入器、喷雾器以及定量吸入器(MDI)。 

MDI可用于递送溶解或悬浮形式的药物。典型地，当被启动时，MDI使用具有相对较高蒸汽压的推进剂将含有活性剂的气溶胶液滴推送至呼吸道。干粉吸入器通常依赖患者的吸气作用从而将干粉形式的药物吸入呼吸道。在另一方面，喷雾器借由作用在液体溶液或悬浮液的能量从而形成用于吸入的气溶胶药物。 

MDI是利用推进剂产生压力的主动递送装置。传统地，氯氟碳(CFC)因其低毒性、具有所需的蒸汽压以及适宜形成稳定的悬浮液而被用作MDI系统的推进剂。然而，传统CFC推进剂被认为会产生负面的环境效应，从而产生了据信更加环境友好的替代推进剂例如全氟化化合物(PFC)以及氢氟烷烃(HFA)的发展。 

通过MDI进行递送的活性剂通常通过分散于一种推进剂或两种及以上推进剂(即，推进剂“系统”)中的微粒形式来被提供。为了形成微粒，通常将活性剂进行微粒化。悬浮于推进剂或推进剂系统中的活性剂微粒倾向于快速聚集或絮凝。对于微粒形式的活性剂该现象尤其现实。这些微粒的聚集或絮凝继而可能导致活性剂的递送复杂化。例如，聚集或絮凝可导致机械故障，比如可能由气溶胶容器的阀口堵塞所导致的故障。令人厌恶的药物颗粒的聚集或絮凝也可导致药物颗粒的快速沉积或凝稠，这些行为可能导致剂量递送的不一致，其对于高效的低剂量药物而言尤其麻烦。与此种悬浮MDI制剂相关的另一问题是是药物贮存期间的晶体生长，这会导致气溶胶性能 及该MDI递送剂量的均匀性随着时间下降。最近，提出了针对含有抗胆碱能药的MDI制剂的解决方法，比如U.S.专利号6,964,759中公开的方法。 

一种改进干粉吸入器中气溶胶性能的方法就是引入微细颗粒载体，比如乳糖。对于MDI还没有进行过任何大范围的对于使用该微细赋形剂的研究。最近的报道中，Young等发表的“The influence of micronized particulates on the aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers”；Aerosol Science 40，pgs.324-337(2009)发现在MDI中使用此种微细颗粒载体实际上会导致气溶胶性能的降低。 

在传统CFC系统中，当MDI制剂中的活性剂溶于推进剂或推进剂系统中时，通常使用表面活性剂覆盖活性剂的表面以减少或防止聚集问题的出现并维持分散液的基本上均匀。表面活性剂以该方式进行使用有时被称为“稳定”悬浮液。然而，许多溶于CFC系统并有效的表面活性剂在HFA及PFC推进剂系统中是无效的，因为这些表面活性剂在非CFC推进剂中呈现出不同的溶解度特性。 

附图简述

图1的图形示出了根据本发明所制备的含有甘罗溴铵和富马酸福莫特罗的共悬浮液的递送剂量均匀性。 

图2的图形示出了图1中的共悬浮制剂的递送剂量比例。 

图3的图形示出了根据本发明所制备的含有富马酸福莫特罗及甘罗溴铵的第二共悬浮液制剂的递送剂量均匀性。 

图4的图形示出了图3中的第二共悬浮液制剂的递送剂量比例。 

图5的图形示出了在所指定的不同条件下进行贮存时，根据本发明所制备的共悬浮液制剂中的甘罗溴铵及富马酸福莫特罗的递送剂量均匀性。 

图6的图形示出了在所指定的不同条件下进行贮存时，根据本发明所制备的示例性共悬浮液制剂中的粒径分布。 

图7的图形示出了在所指定的条件下进行贮存时，含有甘罗溴铵和富马酸福莫特罗组合的示例性共悬浮液所实现的粒径分布。 

图8的图形示出了含有甘罗溴铵和富马酸福莫特罗的示例性共悬浮液的粒径分布与只含有甘罗溴铵或富马酸福莫特罗的制剂的粒径分布的对比情况。