[发明专利]用于治疗病灶性前庭功能障碍的血清素5-HT3受体拮抗剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防病灶性前庭功能障碍的血清素5-HT3受体拮抗剂或血清素5-HT3受体基因表达的抑制剂。

背景技术

前庭功能障碍的介绍

前庭(内耳)功能障碍可以导致头晕、眩晕、失衡、听力改变、恶心、疲劳、焦虑、注意力难以集中、和其他症状，潜在地对人每天的功能，工作能力，与家庭和朋友的关系以及生活质量有破坏性的影响。

例如，前庭神经炎是非神经性眩晕的首要住院病因。由于其病因学在很大程度上是未知的，流行病学研究依据来源而变化(据信其发病率为每年100000个人中3.5至50个新发病例)。过去，前庭神经的炎症或迷路缺血被提议作为前庭神经炎的病因。目前，倾向于病毒的原因。1型单纯疱疹病毒的再激活将解释在这种情况下眩晕危象的反复发作。

前庭功能障碍还可能与老年人的大多数跌倒有关并且其预防成为了首要任务。事实上老年人跌倒占法国健康保险总预算的1％以上(INSEE 1990)。其在法国影响30％的65岁以上的人和50％的80岁以上的人。老年人跌倒与2/3的65岁以上由意外导致的死亡有关，并且在随后的时间死亡风险增加4倍。

前庭功能障碍的病因学

尽管前庭功能障碍的病因学基本上未知，但广泛认可的是前庭功能障碍(也称为前庭缺陷)构成了一个巨大家族的与前庭器官相关的病况。这些功能障碍可以通过它们的推定来源来区分，由此可以鉴别(1)病灶性前庭功能障碍和(2)非病灶性前庭功能障碍。

1)病灶性前庭功能障碍是指这样的前庭功能障碍，其中存在内耳细胞和/或前庭神经的病变或在功能障碍时程期间将出现内耳细胞和/或前庭神经的病变。在此情况下，前庭功能性受损，因为使用临床功能测试(VOR，VNG)可以观察到这种受损。病灶性前庭功能障碍包括：

-其中感染累及内耳和/或前庭神经，诱发可逆的和/或不可逆的损害的前庭功能障碍。此组病况的一个实例是前庭神经炎。

-其中内耳液水平受影响(内淋巴的数量、组成和/或压力异常)的前庭功能障碍，这些功能障碍通常在疾病时程期间发展成病变。此组病况的实例是梅尼埃病和继发性内淋巴积液。目前它们与耳鸣和听力损失有关。

-由前庭终器的损伤或病变诱发的前庭功能障碍。所述病况的实例是由局部缺血、兴奋性中毒、影响颞骨的创伤导致的眩晕。

2)非病灶性前庭功能障碍是指由短暂和频繁的反复眩晕危象所支撑的前庭功能障碍，其中观察不到内耳细胞和/或前庭神经的病变。在此情况下，使用功能测试(VOR，VNG)评价的眩晕危象前庭功能性与健康前庭没有差别。非病灶性前庭功能障碍包括：

-其中在部分内耳内收集到碎屑的前庭功能障碍，。这种碎屑称为耳石，由小的碳酸钙晶体组成并且当它们移动时，它们向大脑发出假信号。所述病况的实例是体位性眩晕。

-无耳鸣或听力损失的未知原因的反复前庭功能障碍。

前庭功能性损失的评价

在人类中，前庭终器的形态功能改变不能直接评价(除了可以通过IRM检测到的大病灶以外)。目前使用间接的评价方法来评价前庭的功能损失。这些行为测试方法通常在ENT诊所/医院处进行。这当中，我们可以提到前庭眼震电图(vestibulonystagmography)(VNG)，使用热或旋转试验对前庭眼动反射(VOR)的评价。

前庭缺陷的治疗

目前对前庭缺陷的治疗主要集中在使用前庭麻痹药物来减少眩晕危象，同时通过使用止吐药物限制植物性神经系统反应。以前庭神经炎(推定由细菌或病毒感染所引起)为例，皮质类固醇和抗病毒药物是试图限制前庭损害扩大的仅有的治疗药物。在大多数前庭缺陷中，鉴于缺少病因学，它们的作用仍处于争论当中。例如，前庭神经炎后的康复通常是不完全的。在对60名患者的研究中，在症状发作后1个月在大约90％患者中发现了水平半规管轻瘫，并且在6个月后80％患者中发现水平半规管轻瘫；仅在42％的患者中冷热反应正常。基于此病况的发病率，在美国每年大约4000人发生不能通过其他机制来代偿的实质性和永久性前庭眼动反射单侧动态缺陷。此缺陷导致视力受损和步行过程中并且尤其是在头朝向受累耳侧移动过程中的体位失衡。

因此，需要防止、减少或治疗病灶性前庭功能障碍的发病率和/或严重性的保护性或修复治疗，内耳细胞和/或前庭神经的所述功能改变是由于不同来源的炎症、病变或损伤引起的。