[发明专利]蛋白酶体激活性肽水解产物和含有其的组合物

说明书

本发明涉及抗老化活性成分及其用途的领域，特别是在化妆品中。更具体地，本发明涉及肽水解产物，其富集有生物活性肽，所述水解产物为蛋白酶激活剂，以及涉及其在化妆和/或制药中的用途，其用于预防和/或纠正老化的影响和皮肤、指甲、毛发的光老化，保护皮肤对抗UV辐射的侵袭。

老化相当于一系列生理和心理过程，其从某一年龄起改变生物体的结构和功能。老化可分为两种类型：一方面是内在性老化，另一方面是外在性老化。内在性老化是由于遗传因素，以及由于在疲乏或有压力时、或在诸如怀孕等激素改变进程期间发生的生化修饰。外在性老化是由于生物体在生命中所暴露于环境因素，诸如污染、阳光、疾病等。其是一个缓慢渐进的过程，在不同程度影响生物体所有细胞，并以不同方式自我显现。作为例子，皮肤的外表被不同种类的内在或外在的侵袭所改变；皱纹和细纹，色素沉着过多或色素沉着过少的瑕疵、干燥甚或皮肤脱水、表皮变薄、弹性组织变性、瑕疵、老年斑等可因此出现。所有这些改变不仅影响皮肤，也影响指甲和毛发，诸如手指甲和头发。这些改变是由于细胞更新功能、细胞粘附、胶原蛋白合成、弹性蛋白合成和其它蛋白的合成的变化，并最终导致皮肤保护屏障质量的衰减和其美感外观的降低。然而，对细胞老化负责的一个主要过程毫无疑问是在那些细胞中积累的受损蛋白。事实上，这些蛋白是各种异常翻译后修饰的靶标，诸如氧化、糖化、与源自脂质过氧化作用物质的偶联，或现象，其发生率随年龄而大大增加。

已知自由基在老化过程中起重要作用，更具体地是在氧化受损蛋白的形成中起重要作用。(Harman et al.“Aging：a theory based on free radical and radiation chemistry”J.Gerontol.，11，298-300)。受损蛋白的积累因此导致负责清除这些蛋白的蛋白水解系统效率的问题，尤其是蛋白酶体系统的效率，其不仅涉及清除改变的蛋白，特别通过氧化，而且也涉及细胞间蛋白的持续更新。

泛素-蛋白酶体途径在许多生物学过程中起基本作用。通过蛋白酶体的蛋白降解机制事实上涉及了主要的细胞机制，诸如DNA修复、基因表达控制、细胞周期调节、新合成蛋白质量的控制、凋亡或免疫应答(Glickman and Ciechanover，2002)。

人细胞中存在的蛋白酶体是存在于细胞质和核中的大尺寸的多蛋白复合物。纯化形式的蛋白酶体包含两个主要亚基：被称为20S蛋白酶体的蛋白水解核；和19S调节复合物，其结合于20S蛋白酶体的两端(Coux et al.，1996；Glickman and Coux，2001)。20S蛋白酶体是中空圆柱体形式的颗粒，由28个α和β亚基组成，分布于4个七元环中。肽酶活性存在于圆柱体内表面，具有变构影响。三种蛋白水解活性(胰蛋白酶、糜蛋白酶和半胱天冬蛋白酶样)与20S蛋白酶体相关，并一起作用以将蛋白分解成含有3到20个氨基酸的无活性肽。除20S蛋白酶体外，26S蛋白酶体包含由大约20个亚基构成的0.7MDa的19S复合物。最近的免疫纯化研究显示，其它蛋白可能与20S蛋白酶体和19S蛋白酶体相关(例如11S调节复合物)。

近年进行的研究将老化与蛋白酶体活性相关联。虽然被氧化的蛋白积累随年龄增加，但观察到了蛋白酶体系统效率的衰减(Petropoulos et al.，J.Gerontol.A.Biol.Sci.2000，55A：B220-7)。这一蛋白酶体系统效率的衰减事实上是源于蛋白酶体质量的降低。这些结果由那些通过关于比较百岁老人和年轻个体细胞内蛋白酶体质量和活性的研究所证实(Chondrogianni et al.，Exp.Gerontol.2000；35：721-8)。这些和其它许多研究清楚地显示了老化和蛋白酶体活性间的联系，并可以推断，诱导皮肤或指甲或毛发细胞中蛋白酶体的表达，可能对老化有正面影响或甚至可将其延缓。

出于预防或延缓老化的目的，提出了基于自然提取物的化妆组合物：一个例子是专利FR 2 822 701，其公开了基于褐指藻属藻类提取物的组合物用于促进蛋白酶体活性。此外，专利申请FR 2 898 808描述了包含微藻类和精氨酸阿魏酸盐提取物的组合物的用途，也是激活蛋白酶体。其它组合物包含化学化合物，其能够调控蛋白酶体的活性以具有抗老化效果。这些组合物在专利申请WO 2006/105811或WO 2005/061530中有描述。然而，所提出的肽类型化合物很大，并难以在化妆领域以其自身来使用。因此有必要，尤其在化妆品产业中，从自然提取物中获得有效的具有小型活性成分的新混合物，用于其作为具有抗老化效果的蛋白酶体激活剂的用途。