[发明专利]核酸类似物的活性增强剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含支链氨基酸而成的核酸类似物的活性增强剂，由支链氨基酸和核酸类似物组合而成的病毒性肝炎的预防或治疗剂、病毒性肝炎用药物等。

背景技术

乙型肝炎病毒(下文也记载为“HBV”)属于嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)正嗜肝DNA病毒属(orthohepadnavirus)，是乙型肝炎的病原病毒，其主要通过血液介导、母子(垂直)和性行为(水平)感染。该持续感染虽然缺少主观症状，但引起慢性肝炎，之后渐渐进展为肝脏纤维化，直至肝硬化并产生肝癌。另一方面，在感染乙型肝炎病毒的情况下，在原理上难以完全驱除所述病毒，使用抗病毒疗法减少病毒连同维持肝功能对于抑制向肝硬化及肝功能不全的进展、阻止肝癌的发生是非常重要的。

拉米夫定(Lamivudine)是作为HBV治疗药开发的抗病毒剂的有效成分，是具有核苷样结构的核酸类似物制剂的代表成分。拉米夫定最初针对AIDS病毒表现出抗病毒作用，但清楚其对HBV表现出抑制增殖效果。拉米夫定对HBV的作用机制是：在细胞内被三磷酸衍生物磷酸化的拉米夫定阻止HBV的逆转录酶、整合到病毒DNA链中并终止链的延伸(参见非专利文献1)。以拉米夫定为首的核酸类似物可以作为口服剂使用，副作用也少，且具有与干扰素相等或比其更高的抗病毒活性。

然而，这些核酸类似物制剂的问题是，在中止其施用的情况下，以高概率引起病毒复发。为了避免中止后的复发，必须半永久地施用核酸类似物，但即使长期施用，其效果在早期已达到顶点，而且长期施用引起抗性病毒表达和医疗成本增加等，缺点很多。此外，对年轻人长期施用也担心对生殖系统产生影响。此外，发现乙型肝炎携带者在自然过程中常常肝炎活性低下，因此特别是对年轻人早期施用核酸类似物且长期施用可能成为过剩医疗。基于上述观点，作为以无药物长期缓解为目标的治疗战略，与其他药物的联合应用疗法的研究正在活跃进行(参见非专利文献2)。

干扰素(下文记载为“IFN”)是通过直接的抗病毒作用和激活宿主免疫这两种机制发挥效果的药物。干扰素的发热、头痛、关节痛等副作用多，且医疗费用昂贵(参见非专利文献3)，但其有利地长期维持血清转化和病毒DNA静止(参见非专利文献4)，是以长期缓解为目标的有力的选项。然而，将PEG干扰素与核酸类似物组合，虽然具有阻止产生抗性病毒的效果，但其治疗结果提示与单独的干扰素的情况没有差异(参见非专利文献5-7)。由此可见，需要IFN以外的、可以与核酸类似物联合应用且提高治疗结果的药物。

报告了在IFN疗法中使用支链氨基酸的情况下，其在血液中的浓度降低(参见非专利文献8)。此外，报告了支链氨基酸具有增强IFN效果的作用、和减轻IFN副作用的作用(参见专利文献1)。然而迄今未知的是，支链氨基酸具有增强核酸类似物所持有的抗病毒作用的功能。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开WO2007/013677号小册子

非专利文献

非专利文献1：佐田通夫著、Ｂ型肝炎におけるラミブジン療法、臨床と薬物治療、1999年6月号

非专利文献2：南祐仁ら、Ｂ型慢性肝炎の持続沈静化を目指した抗ウイルス療法の評価：インターフェロン単独療法、ラミブジン?インターフェロン併用療法、消化器科、４２(４)：４１１－４１６、２００６

非专利文献3：飯野四郎　編著、慢性肝炎最新の治療(中外医学社)第154页(2001年)

非专利文献4：Van Nunen AB等人，Durability　of　HBeAg　seroconversion　following　antiviral　therapy　for　chronic　hepatitis　B:　relation　to　type　of　therapy　and　pretreatment serum　hepatitis　B　virus　DNA　and　alanine　aminotransferase. Gut 2003; 52; 第420页

非专利文献5：Marcellin　P等人，Peginterferon Alfa-2a alone, lamivudine Alone, and the two in combination in patients with　HBeAg-negative　chronic　hepatitis　B. N. Engl. J. Med.，2004；351：第1206页