[发明专利]亲代谢性谷氨酸受体增强剂在减少尼古丁依赖中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及谷氨酸受体增强剂及其在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及谷氨酸受体增强剂在减少尼古丁的使用、减少吸烟或咀嚼烟草的冲动和诱导停止吸烟中的用途。

背景技术

谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，对两种主要类型的受体，即亲离子性受体和亲代谢性受体。亲代谢性谷氨酸受体为G蛋白偶联受体，其调节对谷氨酸的突触后应答(postsynaptic responses)以及谷氨酸、GABA和5-HT的突触前释放(presynaptic release)。已经鉴定出八种亚型的亲代谢性谷氨酸受体，并将其分为第I组(mGluR1和mGluR5)、第II组(mGluR2和mGluR3)和第III组(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)的受体。

第II组的mGluR(mGluR2和mGluR3)通过Gi/o偶联从而抑制腺苷酸环化酶(adenylate cyclase)并主要牵涉在谷氨酸和GABA的释放的突触前抑制中。mGlur2受体表达于大脑皮层的离散区域(包括前扣带(anterior cingulate)和前额眶区(prefrontal orbital area)；边缘前脑(limbic forebrain)(包括杏仁核(amygdala)和海马))中；以及较少程度地表达于腹侧被盖区(VTA)和伏核(NAc)中。mGlurR3的表达通常更加多样化，mGluR3也表达于神经胶质中，mGluR3被认为在神经胶质中起到调节谷氨酸释放以及γ-氨基丁酸能神经元的作用。mGlur2受体位于神经元末梢的突触外位点，在此mGlur2受体起到自身受体的作用，从而在高谷氨酸条件(hyper-glutamatergic conditions)下抑制谷氨酸的释放。

谷氨酸被认为在尼古丁奖赏(reward)和吸烟复发(relapse to smoking)的调节中发挥主要作用。尼古丁增加遍及脑奖赏回路(brain reward circuits)的谷氨酸介导的传递。例如，尼古丁活化位于谷氨酸能神经元末梢的兴奋性nACh受体，所述谷氨酸能神经元从脑干(LDT/PPT)突出至VTA中的中脑边缘多巴胺(DA)神经元上。DA神经元又突出至NAc的壳。在大鼠中，尼古丁的自服用增加DA在NAc的壳中的释放并且已经显示的是，非选择性的mGlur2/3受体激动剂优先减少DA在NAc的壳中的释放，而mGlur2/3的阻断增加了在NAc壳中的DA。非选择性mGlur2/3激动剂也在大鼠中减少了尼古丁的自服用(self-administration)、尼古丁奖赏以及线索诱导的寻找尼古丁的行为的恢复原状(复发)，同时并不显著性的加重与尼古丁戒断有关的脑奖赏缺陷。

发明内容

mGlur2(mGluR2PAMs)的正性变构调节剂在远离mGlur2受体上的谷氨酸结合位点的位点发挥作用并增强对谷氨酸结合位点的活化。因此，这样的试剂仅在升高的突触外谷氨酸水平的条件下降低谷氨酸的作用。因此，我们认为本申请描述的mGlur2 PAM将会与内源性谷氨酸协调一致发挥作用从而减少多巴胺在NAc的壳中的释放并减少尼古丁自服用，同时并不显著性的加重与尼古丁戒断有关的脑奖赏缺陷。进一步认为，在人体中，mGlur2 PAMs将会发挥作用从而减弱对尼古丁的谷氨酸应答、减少烟草的使用、减少尼古丁奖赏和对香烟的消费，以及减轻对吸烟线索(smoking cues)和吸烟经过(smoking lapses)的谷氨酸应答，同时不妨碍正常的谷氨酸能传递或加重尼古丁戒断症状(nicotine withdrawal symptoms)。

因此，构思了减少尼古丁的使用或减轻尼古丁戒断症状的方法，包括：向有此需要的受试者给药治疗有效量的mGluR2 PAM。

更具体地，构思了以下方法，其中mGluR2 PAM为选自下述的化合物：7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；

2-(4-氯-苄基)-5-[3-(2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；

2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[3-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；

2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；