[发明专利]使用抗坏血酸稳定化放射性药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及放射性药物组合物的稳定化，和保护其免于辐射分解性的和传播性的基团分解。具体地，本发明涉及抗氧化剂物质通过缓冲该组合物在放射性药物制剂中的应用。此外，本发明涉及抗氧化剂抗坏血酸在缓冲的条件下在特定pH范围内的下述应用：用于稳定化可用于医学成像的放射性药物组合物，并从而增加该组合物的储存期，同时维持该组合物适合施用给人类和其它哺乳动物受试者。

背景技术

放射性药物是含有放射性核素的药物。放射性药物常规地用于核医学中，以用于诊断或治疗各种疾病。它们通常是具有确定组成的小的有机或无机化合物。它们也可以是大分子，诸如未用放射性核素化学计量地标记的抗体或抗体片段。放射性药物形成诊断和治疗各种疾病的化学基础。通过静脉内注射放射性药物，并使用γ照相机或PET照相机测定它的生物分布，可以得到体内诊断信息。放射性药物的生物分布通常取决于放射性标记的化合物的物理性质和化学性质，且可以用于得到关于疾病的存在、进展和状态的信息。

放射性药物通常可以分成2大类：其生物分布仅由它们的化学性质和物理性质决定的那些，和其最终的分布由它们的受体结合或其它生物学相互作用决定的那些。后一类经常被描述为靶物-特异性的。

最近，已经将许多工作耗费在发现和开发用于诊断性成像的放射性药物上，所述放射性药物含有发射正电子的同位素。发射正电子的同位素包括⁸²Rb、¹²⁴I、¹¹C、¹³N和¹⁸F以及其它。这些同位素通过从原子核发射正电子而衰变。正电子是具有电子的等效质量、但是具有对应的正电荷的颗粒。在从原子核发射出以后，正电子移动，直到它遇到电子，且二者的反应导致质量的物理湮没。以511kEv的值，在相对方向释放出能量，且由于所述湮没不具有角动量，从湮没点间隔大约180度发射出光子，这允许精确地确定发生所述分解所沿的线。该性质导致敏锐的灵敏度和分辨率，并允许极好的图像重构和质量。

碳、氮和氟同位素的一个优点是，它们可以掺入小的有机分子中，所述有机分子例如已知的或研究中的可以用于测定药剂的生物分布以及诊断疾病的存在、不存在或范围的药物。通过具有本领域普通技术的有机化学家和放射化学家已知的多种方法，可以使它们方便地插入这些分子中。在调查研究中广泛地使用¹¹C-碘代甲烷(¹¹CH₃I)、甲基化醇或胺，以生成对应的醚或烷基胺。然后将这些化合物适当地灭菌，配制，并注射进受试者中。

广泛使用的许多PET放射性药物的主要缺点是，与许多同位素有关的相对短的半衰期。铷-82、碳-11和氮-13分别具有1.27、20.3和9.97分钟的半衰期。铷作为来自⁸²Sr-⁸²Rb发生器的氯化物盐施用，且未经合成地修饰或处理。氮-13通常作为在回旋加速器中产生的氨(¹³NH₃)施用，所述回旋加速器邻近成像中心，适当地接近照相机。基于¹¹C和¹³N二者的试剂已经用于显像剂的放射性标记中。鉴于短的半衰期和在配制和施用药物之前完成要求的反应和纯化所需的时间，需要克服大量工程和逻辑挑战，以允许使用化合物作为放射性药物。

相应地更长寿命的发射正电子的同位素可以掺入新的成像用的放射性示踪剂中。这些包括前述的¹³¹I和¹⁸F，它们分别具有4.2天和107.9分钟的半衰期。近来最普遍地使用¹⁸F，因为衰变完全是通过发射正电子，且具有有利的半衰期。近2小时允许合成地掺入分子中、纯化并随后从位于中央的放射性药物进行分布，避免了对现场(on-site)回旋加速器或每月购买⁸²Sr-⁸²Rb发生器的需要/投资。

在生产、配制、销售和递送药剂的过程中，同位素通常以由每种具体同位素的物理学决定的零级速率衰变。但是，该衰变也可以通过辐射分解触发药剂的化学衰变。这可以通过自由基反应进行传播，并严重降低组合物的质量。

放射性药物组合物在施用之前或在施用过程中的分解，可以急剧地降低靶向潜力，并增加治疗性的放射性药物组合物的毒性。因而，在某些情况下，重要的是，确保放射性核素连接在靶向部分上，并进一步确保靶向剂的特异性得到保持。