[发明专利]6-酮基去甲吗啡喃通过催化氢转移的还原胺化

说明书

相关申请的相互引用

本发明要求提交于2009年6月11日的美国临时申请No.61/186,047的优先权，其在此整体地引入。

技术领域

本发明总体上涉及6-酮基去甲吗啡喃(6-keto normorphinan)的还原胺化以形成6-α-氨基差向异构体。特别地，本发明涉及6-酮基去甲吗啡喃通过催化氢转移还原胺化以形成N-甲酰基化的6-α-氨基差向异构体。

背景技术

吗啡喃(包括N-烷基化的吗啡喃和去甲吗啡喃)是重要的药物，典型地用作镇痛药或药物/酒精戒断剂。取代的吗啡喃，例如6-氨基衍生物，因其具有更高的药效、更好的效能而可用于治疗和/或可作为前药。尽管文献中已报道了一些从6-酮基吗啡喃形成6-氨基吗啡喃的方法，这些方法都没有提供6-α-氨基差向异构体的高产率的立体选择性合成。此外，现有方法需要使用高反应性的还原剂和/或氢气。因此需要简单、温和以及有效的方法来制备对映异构体纯度高的6-α-氨基吗啡喃。

发明内容

本发明提供通过在氢转移供体环境中还原胺化6-酮基去甲吗啡喃而立体选择性合成6-α-氨基差向异构体的方法。

因此简言之，本发明的一个方面包括6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃的制备方法。该方法包括将6-酮基去甲吗啡喃与胺源、含甲酸根离子的氢供体、过渡金属催化剂和质子接受体接触以形成所述6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃。

本发明的另一方面提供包括式(IV)的化合物的制备方法：

该方法包括将包括式(I)的化合物在胺源(R⁶NH₂)、含甲酸根离子的氢供体、过渡金属催化剂和质子接受体的存在下还原以形成包括式(IV)的化合物。式(I)的化合物包括：

对于每个包括式(I)或(IV)的化合物，变量代表以下：

R¹和R²独立地选自：氢、烃基、取代的烃基、卤素和{-}OR¹⁵；

R³、R⁷和R⁸独立地选自：氢、烃基、取代的烃基和{-}OR¹⁵；

R⁶选自：氢、烃基和取代的烃基；

R¹⁴选自：氢和{-}OR¹⁵；且

R¹⁵选自：氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基团。

本发明的另一方面包括组合物，其包含式(IV)的化合物和少于约5％的包括式(IV)的化合物的6-β-氨基差向异构体：

其中：

R¹和R²独立地选自：氢、烃基、取代的烃基、卤素和{-}OR¹⁵；

R³、R⁷和R⁸独立地选自：氢、烃基、取代的烃基和{-}OR¹⁵；

R⁶选自：氢、烃基和取代的烃基；

R¹⁴选自：氢和{-}OR¹⁵；且

R¹⁵选自：氢、烃基、取代的烃基和羟基保护基团。

其他的特征与重申的内容将在下文中更为详细地描述。

发明详述

本发明提供6-α-氨基吗啡喃差向异构体、其盐、中间体或类似物的立体选择性合成的改进的方法。特别地，去甲吗啡喃的6-酮基部分在转移氢化环境中通过还原胺化转化为6-α-氨基差向异构体。具体地，去甲吗啡喃的6-酮基部分与胺源在过渡金属催化剂和含甲酸根离子的氢供体的存在下缩合，使得6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃形成。因此本发明的方法避免了氢气和高反应性主族(main group)还原剂的使用。因此，该方法颇为温和并且对于许多官能团耐受，该官能团可在危险较低的主族还原剂的存在下被还原。有利地，本发明的方法提供高产率和高差向异构体纯度的6-α-氨基差向异构体。本发明还提供组合物，其包含6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃差向异构体和少于5％、优选少于2％、且更优选少于1％的6-β-氨基差向异构体。

(I)6-α-氨基-N17-甲酰基吗啡喃的制备方法