[发明专利]用于口服递送的稳定化的溶解性增强的制剂

说明书

相关申请

本申请要求2009年3月24日提交的U.S.临时申请系列号61/162,990和2010年1月22日提交的61/297,643的优先权，以其整体将它们通过参考引入本文。

技术领域

本发明涉及增强水溶性差的有益药物的口服生物利用度。更具体地，本发明涉及将所述药物的过饱和溶液或自乳化制剂掺入到多孔固体颗粒的孔中的组合物，或者为单独的所述自乳化制剂的组合物。

背景技术

亲脂性分子例如营养素和维生素在胃肠道的水性介质中溶解性很差，因此导致生物利用度较差。由于它们在水性介质即胃肠液中的溶解性差，这些营养素包括辅酶Q10、维生素A、D、E和K、番茄红素、叶黄素、白藜芦醇等不易被身体吸收。通过可以增强它们生物利用度和小李的溶解性增强技术会改善这些营养素的受损害的生物利用度。已经做出各种努力来解决这个问题。

例如，美国专利6,045,826公开了水溶性组合物，包含亲脂化合物(包括CoQ₁₀)以及具有疏水性和亲水性分子的单种增溶剂。

在本领域描述了递送特定示例性有益药物辅酶Q(CoQ₁₀)的制剂。U.S.专利7,438,903注意到，软凝胶是CoQ₁₀递送的最常用方法，CoQ₁₀是以片剂、硬胶囊和软凝胶胶囊的形式，单独或与其他维生素和/或补品在商业上销售的。U.S.专利4,483,873公开了CoQ₁₀的水溶液，包含推定用于增强CoQ₁₀生物利用度的氢化卵磷脂。U.S.专利6,056,971，6,441,050和7,094,804公开了使液体形式的水不溶性食品补品例如CoQ₁₀在软凝胶中增溶的方法，包括将CoQ₁₀与可食用多元醇溶剂等其他物质混合。U.S.专利6,300,377教导了CoQ₁₀组合物的制剂，其不含多元醇，但包括其他试剂以帮助改善溶解性，包括具有1-3个C₂-C₇酰基的甘油酯分子。WO/2005/111224公开了CoQ₁₀与β-环糊精的复合物，以增强CoQ₁₀在水中的溶解性。

U.S.专利7,273,624描述了一种熔化挤压法，以在成基质赋形剂中制备CoQ₁₀固体分散物。U.S.专利7,438,903公开了分散于基于脂质的载体中的CoQ₁₀纳米-晶体。

WO 00/38655A-1描述了包含多孔磷酸氢钙颗粒的制剂，所述颗粒为固体，以的商标销售，活性剂的液体制剂吸收于所述颗粒中，使得可以用常规的制药设备来处理吸收液体的颗粒。据称这些制剂提供了高浓度的活性药物剂量，同时不会在制备过程中损耗活性药物，并允许与适当的增溶剂一起递送活性药物至吸收位点。液公开了其他形式的多孔颗粒，包括微晶纤维素、二氧化硅或硅酸镁铝或其混合物。但是，该出版物没有公开掺入药物的过饱和溶液(SSS)或药物的自乳化制剂(SEF)，以预防再沉淀。

发明内容

本发明提供组合物和方法，由此通过增强水溶性差的有益药物例如维生素类和辅助因子在胃肠道的腔液中的水溶性来改善它们的生物利用度。在一个实施方案中，实现这一点，通过使用较高温度来提供过饱和溶液(SSS)，或同样使用较高温度来提供自乳化制剂(SEF)，并将所述SSS或SEF吸收到具有充足小孔的多孔颗粒的孔中，以防止药物在储藏期间再沉淀或重结晶。这些固体形式可以包括在胶囊中或形成片剂。也可以使用所述SEF制剂本身，包括当它们包含于胶囊中时。

因此，在一个方面，本发明涉及设计用于口服的剂型，其包含吸收到固体多孔颗粒的孔中的水溶性差的有益药物的过饱和溶液或自乳化制剂，其中所述孔足够小，以防止药物再沉淀或重结晶，或者其中所述剂型包含自乳化制剂本身。

在另一个方面，本发明涉及制备这些制剂的方法，所述方法包括在高于室温的第一温度下制备一种或多种水溶性差的有益药物的SSS或SEF，在该温度下将所述SSS或SEF吸收到颗粒多孔固体的孔中，然后冷却至室温或储藏温度，或者简单冷却所述SEF至室温。

一般而言，本发明提供增强水溶性差的有益药物的生物利用度，所述有益药物包括但不限于，脂溶性维生素类和维生素样物质，以改善它们的生物利用度。

附图简述