[发明专利]用于改善生物活性物质溶出度特征的方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于改善生物活性物质的溶出度特征的方法。本发明还涉及由所述方法制备的颗粒形式的生物活性物质、包含这种物质的组合物、使用所述颗粒形式的生物活性物质和/或组合物制备的药物，并涉及使用治疗有效量的经由所述药物施用的所述生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。 

背景 

不良的生物利用度是在治疗用组合物的开发中所遇到的重要问题，特别是那些包含在生理pH下在水中难溶的生物活性物质的物质。活性物质的生物利用度是指在通过例如口服或静脉内方式全身施用以后活性物质可到达身体内的靶组织的程度。许多因素影响生物利用度，包括剂型和所述活性物质的溶解度和溶出度。 

在水中难溶和缓慢溶解的物质趋向于在被吸收到循环之前从胃肠道被清除。另外，难溶的活性剂由于存在药剂颗粒阻断血流通过毛细血管的风险，对于静脉内施用往往是不利的或甚至是不安全的。 

众所周知，微粒药物的溶出度将随着表面积增加而增加。增加表面积的一种方法是减小粒度。因此，着眼于控制用于药物组合物的药物颗粒的尺寸和尺寸范围，已经研究了制造细碎的或分级的药物的方法。 

例如，已经将干磨技术用于减小粒度并且由此影响药物吸收。然而，在常规干磨中，细度的限度一般达到约100微米(100,000nm)的范围，在此点处，物质在碾磨室上结块并且阻止任何进一步的粒度减小。备选地，可以采用湿磨法以减小粒度，但是絮凝作用将粒度下限限制到大约10微米(10,000nm)。然而，湿磨法易受污染，因此导致制药领域对湿磨法有偏见。另一个备选的碾磨技术，商用的空气喷射碾磨，已经提供了平均尺寸在从低至约1至约50微米(1,000-50,000nm)范围内的颗粒。 

目前存在数种用于配制难溶性活性剂的方法。一种方法是将所述活性剂制备成可溶盐。在不能采用该方法的情况下，采用备选的(通常是物理的)方法以改善所述活性剂的溶解度。备选的方法通常使所述活性剂经受改变所述试剂的物理和或化学性质的物理条件，以改善其溶解度。这些包括下列的加工技术，诸如微粉化，晶体或多晶型结构的改性，油基溶液的形成，共溶剂、表面稳定剂或络合剂、微乳状液、超临界流体的使用和固体分散体或溶液的制备。可以组合使用超过一种的这些方法以改善具体治疗物质的剂型。这些方法中的许多一般将药物转变成非晶态，其通常导致更高的溶出度。然而，出于对稳定性和物质再结晶的可能性的顾虑，导致非晶体物质产生的配制方法在商业制剂中是不常见的。 

制备这样药物组合物的这些技术往往是复杂的。例如，乳状液聚合所遇到的主要技术性困难是在制造过程结束时污染物的去除，诸如未反应的单体或引发剂(其可能具有不合需要的毒性水平)。 

提供减小的粒度的另一个方法是形成制药学的药物微胶囊，所述技术包括微粉化，聚合和共分散。然而，这些技术遭受许多缺点，至少包括，不能产生充分小的颗粒，诸如通过碾磨所获得的那些，和存在难以除去的共溶剂和/或污染物诸如毒性单体，导致昂贵的制造方法。 

在过去十年中，已经进行了深入的科学研究，通过用诸如碾磨和磨碎的方法将所述试剂转化成超细粉末以改善活性剂的溶解度。这些技术可以用于通过增加总表面积和降低平均粒度来增加微粒状固体的溶出度。 

美国专利6,634,576公开了湿磨固体基质诸如药物活性化合物以产生“协同作用的共混合物(co-mixture)”的实施例。 

国际专利申请PCT/AU2005/001977(纳米颗粒组合物及其合成方法)特别描述了包括下列步骤的方法：将前体化合物与共反应物在机械化学合成条件下接触，其中所述前体化合物和共反应物之间的固态化学反应产生分散在载体基体中的治疗活性的纳米颗粒。机械化学合成，如国际专利申请PCT/AU 2005/001977中所论述，指的是使用机械能以活化、引发或促进物质或物质混合物中的化学反应、晶体结构转化或相变，例如通过在研磨基质存在下搅拌反应混合物而将机械能传递到所述反应混合物，并且非限制性地包括“机械化学活化”，“机械化学加工”，“反应性碾磨”，和相关 方法。 

国际专利申请PCT/AU2007/000910(用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法)描述了，其中，将雷洛昔芬(raloxifene)与乳糖和NaCl一起干磨的方法，该方法在不存在显著聚集问题的情况下制备出纳米颗粒的雷洛昔芬。本发明方法的一个局限是可以成功地被碾磨以产生纳米颗粒的药物含量的上限。对于一些需要高剂量的药物，这种局限可能会限制用于制备有商业价值的剂型的选择。