[发明专利]用于治疗COPD的5-吡唑基-2-吡啶酮衍生物的对甲苯磺酸盐

说明书

技术领域

本发明披露了6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺的新盐、该盐的新结晶形式、制备该盐和形式的方法、包含该盐和形式的药物组合物，以及该盐和形式在治疗中的用途。

背景技术

WO 2005/026123(将其全部内容通过引用的方式并入本文)教导了一类可用于治疗的中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂。

WO 2005/026123进一步披露了在其中鉴定为6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(实施例94，第85页)的具体的中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂化合物。该化合物在本申请中指定为化合物(I)。

WO 2005/026123进一步披露了制备化合物(I)的方法。

因此，在WO 2005/026123的一个实施方案中，化合物(I)通过方案1中所示的路线制备：

方案1

将所得化合物(I)通过制备性HPLC纯化并冻干，得到游离碱，其为白色固体。在WO 2005/026123中未披露化合物(I)的具体的盐或任何结晶形式。

化合物(I)为强效中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂并本身可用于治疗。

然而，作为游离碱的化合物(I)可溶性差，以及预测表明，化合物(作为游离碱给药)在高剂量(例如大于约10-20mg的剂量)显示溶解度受限吸收(solubility limited absorption)。

为了制备用于给药于人类的含化合物(I)作为活性成分的药物制剂，需要制备呈稳定和更易溶形式如稳定结晶形式的具有允许药物加工的一致的固态物理性质的化合物(I)。

因此，需要找到方法，使可溶性差的药物活性化合物(I)能够在口服给药后在该时帧内被足够地吸收，使得在一段时间内，活性化合物(I)在生物流体中的浓度足以得到希望的药效。

本发明提供化合物(I)的新盐和具有一致和有利的物理性质的该盐的稳定结晶形式。而且，作为另外的独立特征，本发明还提供了使药物活性化合物(I)可被吸收至希望程度的制剂。

附图说明

图1为化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。x-轴显示2θ值以及y-轴显示强度。

图2为化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的差示扫描量热法(DSC)迹线(实线)和热重分析(TGA)迹线(虚线)。x-轴显示温度(℃)以及y-轴显示热流率(瓦特/g)(DSC)和样品重量％(TGA)。

图3显示实施例14中制备的片剂的溶出曲线；含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A和微晶纤维素的片剂组合物(方形数据点)；和含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A和异麦芽酮糖醇(Isomalt)的片剂组合物(菱形数据点)。溶出如实施例14中所述在pH 6.8测量。x-轴显示时间(小时)，y-轴显示溶解化合物(I)的百分数(作为标签宣称的百分数(％label claim)(％LC))。

图4显示在给药明胶胶囊中的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(相当于1.0mg/kg化合物(I)游离碱)和在水混悬液中给药的化合物(I)游离碱(0.8mg/kg)后狗中的血药浓度(nM)。x-轴显示时间(小时)，y-轴显示狗中的血药浓度(nM)。

图5显示实施例10中所述的含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(相当于30mg化合物(I)游离碱)的薄膜包衣片剂的溶出曲线(方形数据点)和胶囊剂中的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(相当于30mg化合物(I)游离碱)的溶出曲线(菱形数据点)。溶解如实施例10中所述在900ml 0.1M HCl(pH 1)中测量。x-轴显示时间(分钟)，y-轴显示溶解化合物(I)的百分数。

图6显示根据表7(实施例13)的片剂组合物A和B(相当于30mg化合物(I)碱的活性成分)的溶出曲线。含5％二碱式磷酸钙的片剂A由方形数据点表示以及片剂B(0％二碱式磷酸钙)由菱形数据点表示。溶出如实施例13中所述在900ml 0.1M HCl(pH 1)中测量。x-轴显示时间(分钟)，y-轴显示溶解化合物(I)的百分数(作为标签宣称的百分数(％LC))。

图7为化合物(I)对甲苯磺酸盐形式B的X-射线粉末衍射图谱。x-轴显示2θ值以及y-轴显示强度。