[发明专利]用于治疗造血组织肿瘤和白血病的苯并二氮*衍生物

说明书

白血病的、骨髓的、淋巴的和混合性的肿瘤是由于至少一种染色体异常而引起的克隆肿瘤。这些异常导致基因结构和功能的改变。治疗方案通常包含同时或先后地给药的若干化学治疗药物。新的进展(例如甲磺酸伊马替尼、尼洛替尼(nilotinib)和达沙替尼(dasatinib))已经改善了慢性髓样白血病患者的进展和总存活。尽管有这些进展，但是由于发生另外的基因和/或后生的异常而使得特定药物或药物联合的治疗效果经常是不持续的。需要更有效的治疗慢性髓样白血病和其他造血器官恶性病的化学治疗药物。

糖原合酶激酶3(GSK3)是在正常的静止细胞中组成性活化并通过抑制其活性来进行调节的丝氨酸/苏氨酸激酶。GSK3与已知调节各种细胞功能的各种信号转导网络有关。使用GSK3作为调节剂的通路的异常与例如非胰岛素依赖型糖尿病、阿尔茨海默病和其他神经变性疾病、以及发育障碍的疾病发病有关，这已经推动了研发用于各种治疗用途的GSK3特异性抑制剂。由于其涉及多个通路，适当的GSK3抑制的效力是研发用于治疗的抑制剂的重要因素。

最近，WO2009/006043已经报道了特异性GSK3抑制剂增强特定的化学治疗药物对特定的实体瘤类型的作用，但其自身缺乏有效的抗肿瘤活性。

Wang等人，Nature，455，1205-1210(2008)也已公开了GSK3在维持遗传限定的易位的混合性白血病(MLL白血病)中发挥作用。这一报告也公开了通过特异性GSK3抑制剂化合物在遗传限定的易位的混合性白血病中抑制GSK3。提及了GSK-3抑制剂[(3-(2，4-二氯苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(SB216763)和GSK-3抑制剂IX(2’Z，3’E)-6-溴靛玉红-3’-肟(“GSK3-IX”)具有显著的阳性结果。

需要白血病选择性的化学治疗药物，其自身表现出治疗活性和治疗具有特定类型白血病的白血病患者的改进的功效。GSK3β抑制剂7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基-羰基)吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮证明有选择性、自身的治疗活性以及对若干类型的白血病比SB216763和GSK3-IX改进的功效。

本发明的一个方面提供治疗患有混合性白血病、易位的混合性白血病、基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病、基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病、不基于混合性白血病的慢性骨髓增生病、或不基于混合性白血病的急性淋巴性白血病的患者的方法，其包含向需要该治疗的白血病患者给予有效量的7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮或其可药用盐或溶剂化物。

本发明的第二方面提供治疗患有混合性白血病、易位的混合性白血病、基于易位的混合性白血病的急性髓性白血病、或基于易位的混合性白血病的急性淋巴性白血病的患者的方法，其包含向需要该治疗的白血病患者给予有效量的7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮或其可药用盐或溶剂化物。

本发明的第三方面提供治疗患有混合性白血病的患者的方法，其包含向需要该治疗的白血病患者给予有效量的7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮或其可药用盐或溶剂化物。

本发明的第四方面提供治疗患有易位的混合性白血病的患者的方法，其包含向需要该治疗的白血病患者给予有效量的7-(2，5-二氢-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氢-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮或其可药用盐或溶剂化物。