[发明专利]用于治疗蛋白尿、肾小球硬化症和肾衰竭的5-β,14-β-雄甾烷衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及17-β-(3-呋喃基)和(4-哒嗪基)-5-β，14-β-雄甾烷衍生物， 其用作制备预防和治疗蛋白尿，肾小球硬化症和肾衰竭的药物的试剂。

发明背景

术语蛋白尿源于蛋白质和尿，其意指尿中存在过量的血清蛋白。蛋 白尿可以是肾脏(肾)损害的病征，由于血清蛋白可容易地自尿再吸收， 则过量蛋白质的存在指出吸收不足或过滤损伤。

蛋白尿可以是下述病征的特征：肾病综合征(也即内源性肾衰竭)； 肾的毒性损伤；胶原血管病(例如，全身性红斑狼疮)；肾小球病，比如 膜质肾小球性肾炎，局灶性节段性肾小球性肾炎；大强度运动；应激； 糖尿病；药物(例如，NSAIDs，尼古丁，青霉胺，金和其它重金属，ACE 抑制剂，抗生素，阿片类特别是二醋吗啡)；感染(例如，HIV，梅毒， 肝炎，后-链球菌感染)；氨基酸尿症；高血压性肾硬化；间质性肾炎和 肾小球硬化症。

肾小球硬化症是通用术语，其描述肾微血管(也即肾小球)结瘢，肾 小球是肾中自血液过滤尿的功能单元。患有肾小球硬化症的许多患者的 病情逐渐恶化直至肾完全衰竭。该病征称为肾病的最终阶段或ESRD。 患有ESRD的患者必须进行透析(血液透析或腹膜透析)以清洁他们的血 液或者通过移植获得新的肾。

肾小球是高度专门的结构，其控制蛋白的血浆超滤。确保上述控制 的特定细胞单元是足细胞，其功能障碍牵涉蛋白在尿中的大量损失(蛋白 尿)。熟知的是足细胞功能受特定的蛋白调节性肌动蛋白细胞骨架的严格 控制。已知的是，编码上述足细胞蛋白的基因的突变与肾小球膜屏障的 改变有关，并因而与大量蛋白尿和肾损害有关。在这些足细胞蛋白中， 去氧肾上腺素是裂孔膜的基础组分，其通过激活由酪氨酸激酶Fyn介导 的信号转导途径来调节细胞骨架动力学，所述激酶属于Src激酶类 (Trends Mol Med.2007；13：396-403)。

内收蛋白是细胞骨架蛋白质，其牵涉在所有细胞中调节肌动蛋白- 血影蛋白动力学。已证实内收蛋白基因的多态现象与高血压和肾衰竭进 展有关。

实验数据指出α和β内收蛋白被表达进入肾小球，而其多态现象牵 涉在动物模型中某些足细胞蛋白经改变的表达，蛋白尿和肾损害进展， 这与其血压无关。(J Hypertension 2003，21(Suppl.4)，abs 4C.4)。

具体来说，血压正常的突变型β内收蛋白敲除小鼠，与对照小鼠相 比，显示增加的足细胞蛋白比如去氧肾上腺素、突足蛋白(synaptopodin)、 α-辅肌动蛋白，Fyn和ZO-1的表达以及尿蛋白质的减少(图1)，这指出 β内收蛋白独立于血压控制在调节肾小球渗透性中的潜在作用。

在血压正常的同类系NB大鼠中，其中来自亲代高血压MHS品系 的突变型β内收蛋白基因(Q529R)已被渐掺入血压正常的MNS背景 (BBRC 2004；324：562-568)，已发现在经培养足细胞中测得的某些足 细胞蛋白(去氧肾上腺素，α-辅肌动蛋白，裂孔膜蛋白(podocyn)和ZO-1) 的表达减少(参见图2)并且关联于大量蛋白尿和肾损害，上述现象是在与 血压正常的携带野生型β内收蛋白变种以及来自MHS品系的α突变变 种的同类系NA品系比较的情况下，由成年大鼠的免疫荧光数据(参见图 3)所指出的。因此，这些发现提示突变型β内收蛋白对肾脏功能的病理 学作用，其独立于血压并且受α突变型变种调节。

在动物模型中获得的实验数据与人类疾病的相关性受到新近临床 发现的支持，其显示，在携带与α内收蛋白突变变种(Trp)相互作用的β 内收蛋白突变(CT+TT)的情况下，患有IgA肾病的患者更快地进展至肾 衰竭最终阶段(参见图4)。

内源的毒毛花苷G(EO)已被广泛地视作能够通过各种机理并主要 通过调节肾脏Na处理来控制血压的新激素。已发现EO的高循环水平 与高血压有关。

17-(3-呋喃基)和(4-哒嗪基)-5-β，14-β-雄甾烷衍生物是已知化合物。

EP0583578B1描述本申请中要求保护的β-雄甾烷衍生物，制备它 们的方法和它们用于治疗心血管障碍比如心力衰竭和高血压的用途。

EP0590271B1描述17-芳基和17-杂环基-5-α，14-β-雄甾烷，雄甾烯 和雄甾二烯衍生物，制备它们的方法和它们用于治疗心血管障碍比如心 力衰竭和高血压的用途。