[发明专利]供快速吸收的胰岛素制剂

说明书

技术领域

本发明属于可注射的速效药物递送胰岛素制剂的一般领域。

背景技术

糖尿病概述

葡萄糖是一种单糖，身体的所有细胞都使用其来产生能量和供养生命。人类需要一直保持其血液中葡萄糖的最低含量以维持生命。身体产生血糖的主要方式是通过消化食物。当人未从食物消化中获得葡萄糖时，葡萄糖将由组织中的储备产生并由肝脏释放。身体的葡萄糖含量通过胰岛素来调节。胰岛素是一种胰腺天然分泌的肽激素。其帮助葡萄糖进入身体细胞中，以提供生命能源。

当健康的个体开始进餐时，胰腺会释放出达到天然峰值的胰岛素，称为第一时相胰岛素释放。除了提供足够的胰岛素来加工从食物消化进入血液中的葡萄糖以外，第一时相胰岛素释放还充当在正在消化食物时让肝脏停止制造葡萄糖的信号。由于肝脏不产生葡萄糖并且有足够的额外胰岛素来加工从消化获得的葡萄糖，所以健康个体的血糖含量保持相对恒定，而且其血糖含量不会变得过高。

糖尿病是一种特征为血糖含量异常升高且胰岛素含量不足的疾病。主要有两种类型糖尿病：1型与2型。在1型糖尿病中，身体不产生胰岛素。在2型糖尿病初期，虽然胰腺能产生胰岛素，但身体不是在适当的时候产生胰岛素，或者身体细胞忽略掉所产生的胰岛素(一种称为胰岛素抵抗的病状)。

在存在任何其它的症状前，2型糖尿病的首要影响之一是丧失进餐诱发的第一时相胰岛素释放。在缺乏第一时相胰岛素释放的情况下，肝脏不会接收到让其停止制造葡萄糖的信号。结果，肝脏将继续产生葡萄糖，而此时，身体开始通过消化食物产生新的葡萄糖。因而，糖尿病患者在进食后血糖含量将变得过高，这是一种称为高血糖症的病状。高血糖症会引起葡萄糖非天然地连接于血液中的某些蛋白质上，干扰这些蛋白质执行它们的正常功能，即维持小血管完整性的能力。随着每次进餐后都发生高血糖症，微小的血管最终将破损并渗漏。高血糖症的长期不良影响包括失明、肾功能丧失、神经损伤，以及神经末梢的感觉丧失和循环不良，这可能需要截肢。

在进餐后两到三小时，未经治疗的糖尿病患者的血糖将升高，以致胰腺接收到让其分泌极大量胰岛素的信号。在处于2型糖尿病早期的患者中，胰腺仍然可以作出反应并分泌出这么大量的胰岛素。然而，这种情况发生在消化快要结束而且血糖含量应该开始下降的时候。所产生的极大量胰岛素有两方面的不利影响。首先，其使已经受损的胰腺的负担过重，这可能会导致胰腺更迅速地恶化，最终使胰腺无法产生胰岛素。其次，消化后过多的胰岛素导致体重增加，这可能会使疾病状况进一步恶化。

当前糖尿病的治疗和其局限性

因为1型糖尿病患者不产生胰岛素，所以1型糖尿病的主要疗法是每日强化胰岛素疗法(daily intensive insulin therapy)。2型糖尿病的治疗通常从管理饮食和运动开始。虽然在短期内有帮助，但对于绝大多数2型糖尿病患者来说，单单通过饮食和运动来治疗并不是长期有效的解决方法。当饮食和运动不再足够时，开始用各种非胰岛素口服药物疗法来治疗。这些口服药物疗法是通过增加胰腺产生的胰岛素量、提高胰岛素敏感细胞的敏感性、减少肝脏的葡萄糖输出或者这些机制的一定组合来起作用的。这些治疗的局限性在于，其无法有效地控制疾病，而且一般都会有明显的副作用，例如体重增加和高血压。因为非胰岛素疗法存在这些局限性，所以许多2型糖尿病患者会随着时间推移而恶化，最终需要胰岛素疗法来维持其新陈代谢。

胰岛素疗法用于治疗糖尿病已长达八十多年。这种疗法通常包含每天注射胰岛素若干次。这些注射由施用长效的基础注射每天一或两次和进餐时间速效的胰岛素注射组成。虽然这种治疗方案公认为有效的，但其仍然有局限性。首先，由于操作不便且打针疼痛，所以患者一般不喜欢亲自注射胰岛素。因此，患者往往不能充分遵照所规定的治疗方案，并且常常不当地用药治疗。

更重要地是，即使在适当投予时，胰岛素注射也并非复制胰岛素的天然时间-作用型态。尤其是未患糖尿病的人中第一时相胰岛素释放的天然峰值会引起血液胰岛素含量在由进餐产生的葡萄糖进入血液中的若干分钟内上升。而相比之下，注射的胰岛素进入血液缓慢，峰值胰岛素含量出现在常规人类胰岛素注射后的80分钟到100分钟内。

一种可能的解决方法为，在快要进餐的时候将胰岛素直接注射到糖尿病患者的静脉中。在有关胰岛素静脉内注射的研究中，患者显示在进餐后的3到6个小时对其血糖的控制较好。然而，鉴于多种医学上的原因，在每次进餐前静脉内注射胰岛素并不是一种实用的疗法。