[发明专利]用于生物医学用途的生物可降解型水凝胶的制备

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求申请于2009年1月14日的美国临时专利申请61/193,970的权益，其在此全文参考并入。

发明背景

基于多糖的生物可降解型水凝胶的制备为本领域所知。当用于人体时，优选使用基于葡聚糖的水凝胶，因为葡聚糖在体内能够降解为葡萄糖，葡萄糖是血液中的养分并且提供能量。

通常，将多糖转化为水凝胶的方法是，将含有不饱和基团的多糖如葡聚糖甲基丙烯酸酯，在水相介质中使用光辐照例如UV辐照，在光引发剂的存在下，使不饱和基团进行交联并导致多糖的聚合，从而转化得到水凝胶。常用的光引发剂中，有的能够形成两种自由基(定义为I型)，例如，安息香，有的能够在电子供体存在的条件下进行夺氢反应从而产生自由基(定义为II型)，最常用的光引发剂是米希勒酮，其包括氨基取代部分，并且不需要单独加入电子供体。传统的合成型光引发剂，例如安息香和米希勒酮，会产生有细胞毒性的水凝胶，因此被禁用于生物医学用途。

此外，UV辐照还存在损伤皮肤和眼睛的风险。

发明简述

本发明的目的是，提供可用于生物医学用途的基于葡聚糖的生物可降解型水凝胶，其不含有合成型光引发剂以及合成型电子供体，并且可以使用UV辐照来制备或者可以使用可见光辐照来制备。本发明的方法用于制备不含有合成型光引发剂的适用于生物医学用途的基于葡聚糖的生物可降解型水凝胶，包括的步骤有：在具有光引发效应剂量的核黄素以及具有电子供体效应剂量的精氨酸特别是L型精氨酸，或壳聚糖存在的条件下，对不饱和基团取代的多糖进行光辐照，以使得不饱和基团的多糖交联和聚合，并形成水凝胶。精氨酸的来源还可以是精氨酸取代的聚(酯-酰胺)，其在Biomaterials 29(2008)3269-3277上的″Biodegradable arginine-based poly(ester-amide)s as non-viral gene delivery regents″一文中有描述，并在此全文参考并入。

本申请中所使用的UV辐照是指光波长小于400nm并位于400nm至10nm之间的辐照，优选为350-390nm，例如，使用365nm长波UV灯(Model XX-15S，115V，60Hz，0.68Amp，序列号95-0042-05.CE，15W，UVP，Upland，加利福利亚州)发射出的紫外光。

本申请中所使用的可见光辐照是指波长在400-700nm之间的辐照，例如部分光谱或者全光谱灯发射的，例如荧光灯发射(17瓦，Ecolux，F1718-SP-35-ECO，加拿大)的辐照。

发明详述

所述多糖的平均分子量的范围优选为30,000至200,000克每摩尔，由GPC测定得到。所述多糖优选为葡聚糖，根据其产品信息以及GPC测定，其平均分子量的范围优选为64,000至76,000克每摩尔；但是，所述分子量可以是使其能够溶于溶剂或水的任何分子量。

其他可用的多糖包括，例如，直链淀粉，糖原，纤维素，甲壳素，菊糖，琼脂糖，木聚糖(zylans)，甘露聚糖以及半乳聚糖。

通过将多糖与亲核催化剂如三乙基胺，存在的条件下与甲基丙烯酸酐，丙烯酸酐，2-苯基丙烯酸酐，2-氯丙烯酸酐，2-溴丙烯酸酐，衣康酸酐，马来酸酐以及苯乙烯马来酸酐反应，得到不饱和基团。

不饱和基团取代的多糖优选为葡聚糖甲基丙烯酸酯。在本申请所描述的工作中，使用0.3摩尔浓度的甲基丙烯酸酐，获得了0.287的取代度。更高摩尔浓度的甲基丙烯酸酐可得到更高的取代度，而更低摩尔浓度的甲基丙烯酸酐会得到更低的取代度。在光引发剂存在的条件下进行光辐照时，高取代度能产生更多的交联以及强度更高的水凝胶，即在没有外力时不容易破损，而低取代度在光引发剂存在的条件下进行光辐照时产生的交联较少，并且水凝胶更容易破损。研究表明，取代度＞0.6的葡聚糖甲基丙烯酸酯不溶于水，从而不能用于制备水凝胶。据总结，0.287的取代度能够在前体的水溶性和水凝胶的抗破损性两方面获得很好的平衡。葡聚糖甲基丙烯酸酯的取代度范围可以是，例如，0.08至0.60。

可以在水相介质中，例如基于磷酸盐的缓冲水溶液介质(pH-7)中，进行光辐照以获得葡聚糖甲基丙烯酸酯的聚合和交联。