[发明专利]四氢萘-2-醇衍生物

说明书

本发明涉及新的四氢萘-2-醇衍生物，包含这些化合物的药物组合物和它们在治疗中的应用，特别是它们在制备预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生和前列腺癌的药物中的应用。

雌激素受体(ER)是一种配体激活的转录因子，其属于细胞核激素受体超家族。雌激素在男性和女性的很多生理学过程的调节中发挥重要作用。在人体中，已知两种不同的ER亚型：ERα和ERβ，各自具有不同的组织分布和不同的生物学作用。ERα在子宫内膜、乳腺癌细胞、卵巢基底细胞和下丘脑中存在较多。文献已经记载了在肾、脑、骨、心脏、肺、肠粘膜、前列腺、膀胱、卵巢、睾丸和上皮细胞中ERβ蛋白的表达。因此，亚型选择性配体在这些组织和器官中可能具有吸引力的治疗效用(综述参见：J.W.Ullrich和C.P.Miller，Expert Opin.Ther.Patents，16(2006)559-572)。

良性前列腺增生(BPH)是前列腺的非癌性增大，是老年男性常见的一种疾病。该疾病的特征在于前列腺组织逐渐增大，导致邻近的尿道阻塞并导致尿流障碍。BPH与阻塞性和刺激性排泄症状有关，最突出的症状是膀胱出口阻塞。阻塞性症状包括用力过度、排尿犹豫、尿流力和口径减小、尿流断断续续、不完全排空感以及尿末滴沥。刺激性症状包括尿频、尿急和夜尿症。人们认为，前列腺增大的发生与很多因素有关，但前列腺中存在雄激素是一个必要条件。此外，雌激素也在前列腺的增生中发挥重要作用。J.Cheng等人在FEBS Lett.566(2004)169-172中提出，ERβ-选择性激动剂可以通过抑制细胞增殖来用于治疗良性前列腺增生(BPH)和前列腺癌。老年βERKO(ERβ去除)小鼠产生前列腺增生(O.Imamov等人，PNAS 101(2004)9375-9380)，在用雌二醇治疗后，这些βERKO小鼠发生前列腺上皮内瘤形成(PIN)损害(前列腺癌的前体)。另一方面，αERKO(ERα去除)小鼠不会发生前列腺增生，以及在雌二醇治疗后的PIN损害(G.P.Risbridger等人，J.Molecular Endocrinology 39(2007)183-188)。这个发现证明了ERβ在前列腺中的保护作用。

去除芳香酶(ARKO)的小鼠发生了显著的前列腺增生。近来，据显示，用ERβ-选择性激动剂治疗ARKO小鼠减少了前列腺中的增生性损害(参见S.J.Ellem和G.P.Risbridger，Nature Rev.Cancer，7(2007)621-627)。作者们也提出了ERβ-选择性激动剂在前列腺癌中可能的保护作用。的确，用雌二醇治疗ARKO小鼠增加了PIN损害，而用ERβ-选择性激动剂治疗则不会导致PIN损害。前列腺癌的前体损害是高度的PIN，这是前列腺的周围区域中的一种增生形式。因此，ERβ-选择性激动剂也可以用于治疗具有高度PIN的患者，以预防或延迟前列腺癌的发生。此外，另一项研究表明，在临床前前列腺癌模型中ERβ的存在可以预防前列腺癌(I.M.Coleman等人，Neoplasia 8(2006)862-878)。人们也已经描述，ERβ在前列腺癌转移灶，特别是骨中表达，提示ERβ在前列腺癌骨转移中的保护作用(I.Leav等人，Am.J Pathol.159(2001)79-92)。

前列腺癌是在男性中所诊断的最常见癌症。前列腺癌开始于前列腺的外周区域。在上皮组织中发生癌发生的过程，并在上皮细胞的遗传损伤后开始。性甾体，特别是17β-雌二醇/睾酮(E2/T)的比例，在前列腺癌的发展中发挥关键作用。

前列腺癌发生的过程会随着较长的潜伏期而发生。在年轻男性中已经观察到了前列腺上皮内瘤形成(PIN)，它是前列腺癌的前体。PIN发展成为高度PIN可能需要另外的10年。此后，可能需要数年来产生转移性癌症。高度PIN主要发生于前列腺的外周区域，70％的前列腺癌出现于此区域。较长的潜伏期为预防侵入性转移性癌症(骨癌是一种常见的前列腺癌转移)的发展提供了重要的机会。但是，由于这种较长的潜伏期，一些人可能一直没有治疗前列腺癌并最终死于其他病因。药物治疗的目标是抑制雄激素依赖性肿瘤的生长，并预防它们发展到激素非依赖性转移阶段。雄激素去除治疗显示出了会在激素-应答性前列腺肿瘤(III级和转移性肿瘤)的患者中产生最有益的效果。但是，激素治疗常会导致在治疗约3-5年后产生激素耐受性前列腺肿瘤。

因此，尽管有很多治疗可以用于BPH和前列腺癌，但仍然需要替代的化合物和治疗。