[发明专利]一种埃罗替尼中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化合物合成领域，特别是涉及一种用于治疗非小细胞肺 癌的药物埃罗替尼的关键中间体6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4- 酮的制备方法。

背景技术

埃罗替尼的化学名称为N-(3-乙炔苯基)-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑 啉-4-胺，商品名为特罗凯(Tarceva)，最初是由OSI制药公司研制成功， 2004年11月在美国首先上市，2005年3月22日在首个欧洲国家瑞士获准 上市，用于治疗至少一次化疗失败的局限性晚期或转移性非小细胞肺癌，其 化学结构式如下：

用于制备埃罗替尼的关键中间体6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉 -4-酮(I)的合成线路主要是由美国Pfizer Inc.N.Y.公司的SCHNUR，Rodney.C. 等人在美国专利第4747498号中公开的，该合成路线如下：

该合成线路是以3，4-二羟基苯甲酸乙酯作为原料，先和溴乙基甲醚反 应，然后硝化，之后还原硝基为氨基，环化得到关键中间体6，7-双-(2-甲氧 基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。

Jyothi Prasad等人在专利(WO200706091)中提到该合成线路在硝化反 应时反应受底物的影响较大，当底物数量增加时，产物的收率和纯度都会大 幅度下降，而且还原硝基时使用了价格昂贵的催化剂，这样都会导致该中间 体的成本较高。

另外，还原反应是在5.0兆帕的高压下进行，因此安全性差。此外，环 合反应时温度高达170℃，这些条件都不利于工业化生产。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种反应步骤简单、条件温 和且成本较低的埃罗替尼中间体的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的埃罗替尼中间体的制备方法包括按顺 序进行的下列步骤：

1)在有机溶剂中，以4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II) 作为原料，以5-10％的钯炭作为催化剂，利用水合肼还原4，5-双(2-甲氧基 乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)上的硝基，同时氰基加成而得到4，5-双(2-甲 氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)；

2)在有机溶剂中，以酸作为催化剂，4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-氨 基苯甲酰胺(III)与DMF-DMA加成而得到N’-(2-氨基甲酰基-4，5-双(2-甲 氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲脒(IV)；

3)在有机溶剂中，以酸作为催化剂，N’-(2-氨基甲酰基-4，5-双(2-甲氧 基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲脒(IV)进一步环化而得到埃罗替尼中间体6，7- 双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。上述反应的合成线路如下：

所述的步骤1)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种，溶剂 用量为4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)的5-20倍；4，5-双(2- 甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)、5-10％的钯炭和水合肼的摩尔比为1∶ 3.0-8.0∶0.005-0.1；反应温度为10℃-60℃，反应时间为2-8小时。

所述的步骤2)中的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯 苯中的一种，溶剂用量为4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III) 的5-20倍；酸选自浓盐酸、浓硫酸、三氟乙酸和醋酸中的一种；4，5-双(2- 甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)和DMF-DMA的摩尔比为1∶1.8-3.5； 4，5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)与酸的摩尔比为1∶0.1-0.5； 反应温度为0-110℃，反应时间为1-8小时。

所述的步骤3)中的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯 苯中的一种，溶剂用量为N’-(2-氨基甲酰基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基苯 基))-N，N-二甲基甲脒(IV)的5-20倍；酸选自浓盐酸、浓硫酸、三氟乙酸 和醋酸中的一种；N’-(2-氨基甲酰基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲 基甲脒(IV)与酸的摩尔比为1∶0.1-0.5；反应温度为20-120℃，反应时间 为1-5小时。

本发明提供的另一种埃罗替尼中间体的制备方法包括按顺序进行的下 列步骤：