[发明专利]一种盐酸阿替卡因的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸阿替卡因的制备方法。

背景技术

盐酸阿替卡因属酰胺类局部注射麻醉剂，可以阻断沿注射部位神经纤维的神经传导，起局部麻醉作用。在阿替卡因溶液中添加1/100,000肾上腺素可以用于收缩局部血管，延缓麻醉剂进入全身循环，维持局部组织浓度，同时亦可获得出血极少的手术野。局麻作用在给药后2-3分钟出现，可持续约60分钟。牙髓麻醉时，可缩短2-3倍时间。因其麻醉效果好，市场需求量较大。

在有关文献报道的合成方法中，盐酸阿替卡因的合成步骤较多，操作繁琐，反应条件苛刻，且反应的收率不高。由于现有技术中其合成工艺未达到最优，致使收率进一步降低。为适应市场对盐酸阿替卡因的需求，对其合成工艺优化应进行深入研究。

根据相关文献报道，盐酸阿替卡因有如下合成方法，工艺中需要使用苯、吡啶等高毒、高危险性试剂。

另有报道在合成工艺中用到了乙醚作为成盐反应的溶剂。这些方法在酰胺化合成步骤中的收率普遍在70％以下。第二步至最终得到产品的收率普遍在65％以下。

发明内容

为了改进盐酸阿替卡因的制备方法，提高收率，本发明提供一种盐酸阿替卡因的制备方法。

本发明所涉及的盐酸阿替卡因的化学名称为4-甲基-3-[[1-氧代-2-(丙氨基)-丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯盐酸盐，其化学结构式如下：

1)在催化剂的存在下将原料4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯与酰胺化试剂进行酰胺化反应；

2)将步骤1)所得的酰胺化产物与氨化试剂在第一溶剂中进行氨化反应，合成阿替卡因；

3)将步骤2)所得的阿替卡因与浓盐酸在第二溶剂中进行成盐反应。

其中，步骤1)所述酰胺化试剂为2-氯丙酰氯或2-氯丙酰溴，所述原料与酰胺化试剂的摩尔比为1∶1～2，优选地摩尔比为1∶1～1.5；

步骤1)所述酰胺化反应结束后，缓慢加入固体碳酸钠中和过量的酰胺化试剂；

步骤1)所述催化剂选自三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾和碳酸钠中的一种，所述原料与催化剂的摩尔比为1∶1～3；

步骤1)的反应温度为0-30℃，反应时间为4-6h。

步骤2)所述氨化试剂为正丙胺，所述酰胺化产物与正丙胺的摩尔比为1∶1～4；

步骤2)所述第一溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)，反应温度为45-55℃，反应时间为22-26h。

步骤3)所述第二溶剂为丙酮或无水乙醇，反应温度为55-65℃，反应时间为1-2h。优选地，本发明的盐酸阿替卡因的制备方法包括如下步骤：

第一步是以4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯为原料进行酰胺化反应，用2-氯丙酰氯作为酰胺化试剂，三乙胺作为催化剂加快反应速度，使反应进行完全，上述三种物质的摩尔比为1∶1.2∶1.8。反应温度为0-30℃，反应时间为4-6h。具体反应原理如下：

第二步是阿替卡因的合成。将第一步反应得到的酰胺化产物(中间体)溶解在二甲基甲酰胺溶剂中，与正丙胺进行氨化反应得阿替卡因粗品。所述酰胺化产物与正丙胺的摩尔比为1∶2～4。反应温度为45-55℃，反应时间为22-26h。具体反应原理如下：

第三步是将上步反应得到的阿替卡因在丙酮溶剂中用浓盐酸调节pH值至酸性，成盐；优选地，将pH值调节到5-6。反应温度为55-65℃，反应时间为1-2h。具体反应原理如下：

本发明的制备方法适合工业化生产，改进后的工艺无高温高压苛刻的反应条件，原料易得、操作简单，收率高。

附图说明

图1为本发明盐酸阿替卡因合成反应的原理图；

图2为本发明合成的盐酸阿替卡因的红外光谱图。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

第一步：4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯的酰胺化

反应釜里加入1600ml二氯甲烷，用漏斗加入800g的4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(黄色)，搅拌，使固体溶解。用冰水浴使反应釜降至10℃左右，搅拌下加入700ml三乙胺，然后缓慢滴加580ml 2-氯丙酰氯，反应容器内可见大量白色烟雾，并有大量白色固体析出。滴加完毕后，冰水浴自然升温到室温，反应5h。