[发明专利]应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺

说明书

(一)技术领域

本发明涉及的是制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，具体涉及到应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺。

(二)背景技术

胰岛素类药物根据其来源和化学结构，可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。随着基因重组技术的出现，半合成和生物合成人胰岛素开始应用于临床，这些胰岛素与人胰岛素的分子结构相同，故其免疫原性弱，不含杂质且效价高，但它在临床应用中仍存在一定缺陷，即难以模拟人体生理胰岛素分泌模式。因此，为使外源性胰岛素更好地满足患者生理性需要，胰岛素类似物应运而生。

1922年加拿大Frederick G.Banting和Charles Best成功分离出胰岛素并用于糖尿病治疗至今，胰岛素已成为糖尿病治疗中不可或缺的药物。随着胰岛素的广泛应用，其制剂也不断推陈出新，从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物。迄今，胰岛素类似物在糖尿病患者中的应用也已有数年，成为胰岛素家族中重要的一员。胰岛素的生理作用如下：

胰岛素由β细胞分泌后，直接进入门静脉，对碳水化合物、蛋白质、脂类及核酸的代谢起调节作用。

1、对碳水化合物代谢的影响，是其最显著的生物学作用。胰岛素通过增加肝脏、肌肉和脂肪摄取葡萄糖，从而增加葡萄糖的利用，该作用主要是通过在葡萄糖转运过程中，增强磷酸化而达到的，并增加葡萄糖摄取后的糖原合成和氧化。胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异生，因此，胰岛素有降低血糖的作用。胰岛素分泌过多时，血糖下降迅速，脑组织受影响最大，可出现惊厥、昏迷，甚至引起胰岛素休克。相反，胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏常导致血糖升高；若超过肾糖阈，则糖从尿中排出，引起糖尿；同时由于血液成份中改变(含有过量的葡萄糖)，亦导致高血压、冠心病和视网膜血管病等病变。胰岛素降血糖是多方面作用的结果：

(1)促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。

(2)通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP浓度，从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。

(3)通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加快糖的有氧氧化。

(4)通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。

(5)抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。

2、对脂类代谢的影响。它可抑制脂肪组织的脂肪分解，刺激脂肪细胞内游离脂肪酸的重新酯化，从而抑制脂肪酸向脂肪组织以外转移；抑制血浆游离脂肪酸摄取和氧化；激活脂蛋白脂肪酶，增加外周组织对脂蛋白中三酰甘油的清除；还可抑制肝内酮体合成，增加外周酮体的清除和代谢而降低血循环中酮体的浓度。因此，胰岛素缺乏可造成脂肪代谢紊乱，脂肪贮存减少，分解加强，血脂升高，久之可引起动脉硬化，进而导致心脑血管的严重疾患；与此同时，由于脂肪分解加强，生成大量酮体，出现酮症酸中毒。

3、对蛋白质代谢的影响，它可抑制蛋白质的分解，减少氨基酸氧化，促进氨基酸的转运，增加蛋白质的合成，起正氮平衡作用。

胰岛素的另一个生理作用是对生长的影响。胰岛素为一促合成代谢的激素，其对合成代谢的促进作用为生命存在和生长所必须。胰岛素本身也是一个生长促进因子，可与生长介素(somatomedin)，又称胰岛素样生长因子一1(insulin～like growth factor-1，IGF-1)的受体相互作用，促进生长相关基因表达而引起细胞增生，并刺激生长介素的产生。

4、其他作用

胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。

胰岛素的上述生理作用中，对糖代谢的调节作用是最快发生的。胰岛素可在数秒至数分钟内抑制肝糖原输出，促进肌肉及脂肪组织掇取和储存葡萄糖，从而使血糖降至正常。胰岛素的中、长期作用，包括调节氢基酸及离子的掇取，蛋白质的合成和降解，基因的转录，细胞的生长和分化。胰岛素一方面促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成，一方面抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素的存在才能表现出来。因此，对于生长来说，胰岛素也是不可缺少的激素之一。