[发明专利]应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺

权利要求书

1.应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，所述工艺在超临界流体抗溶剂设备中按照如下步骤依次进行：

(1)配置胰岛素溶液：溶质为胰岛素，溶剂为能够溶解胰岛素的有机酸，充分搅拌使胰岛素溶液的浓度为：0.1％～10％，溶解温度为20～80℃，并将胰岛素溶液置入容器(1)中，并与溶液泵(2)连接；

(2)二氧化碳进料：将CO₂钢瓶(9)内的CO₂通过压力调节阀(8)输入超临界流体抗溶剂设备体系进入结晶釜(4)，流量为5～100ml/min；控制启动温度20～80℃，控制设备体系压力为2～150MPa；

(3)配置辅料溶液：辅料溶液的溶质是高分子药用辅料，所用溶剂是低分子物质，辅料溶液浓度控制在10％～90％的范围之内；并将辅料溶液置入容器(11)中，并连接溶液泵(10)；

(4)胰岛素复合微细颗粒析出：将上述配置的胰岛素溶液和辅料溶液通过溶液泵经超临界流体结晶设备体系以高压状态通过喷嘴(3)急速喷入低压的结晶釜(4)内，操作时间为40～240min，在结晶釜(4)底部收集析出的胰岛素微晶态或无定形态复合微细颗粒；结晶釜(4)底部连接有气液分离釜(5)，包括气体排放口(6)和残液排放口(7)；

(5)检验：采用动态激光散射方法、X射线多晶衍射分析方法测得胰岛素复合微细颗粒的有效粒径为10um±5um，且无定型特征。

2.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述胰岛素溶液浓度为1.0％；辅料溶液为20％；所述控制设备体系压力为15Mpa；溶解温度为40℃；喷射距离为5cm，喷嘴温度为50℃。

3.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述步骤(1)的有机酸，包括柠檬酸、盐酸、乙酸的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述步骤(3)的高分子药用辅料，包括聚乙二醇类、乙基纤维素、丙烯酸甲酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨基甲基丙烯酸、聚合物帕洛沙姆188、黄原胶、卡拉胶、环糊精类、壳聚糖类、乳糖、甘露糖醇、塔格糖、聚乙烯吡咯烷酮等一种或几种组成。

5.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述步骤(3)的低分子物质，包括去离子水、甲醇、乙醇、丙酮、DMSO、异丙醇的一种或几种组成。

6.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述步骤(4)的操作时间为100min。

7.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述步骤(4)的喷嘴的温度为20～50℃，其喷射距离为1～50cm。

8.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述溶液泵是高效液相色谱溶液泵。