[发明专利]一种吲哚生物碱-它波宁盐的大工业生产工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种吲哚生物碱—它波宁的工业化生产工艺。它波宁是合成系列抗脑缺血和老年痴呆药物长春胺、长春西汀和长春布宁的关键原料，本身也有一定的降压药理活性。本方法应用碱液浸泡和先进的超声组织细胞破碎提取、特定pH值萃取分离和特殊溶剂中制备它波宁盐纯品，该工艺与之前国内外报道比较，大大提高了它波宁的纯度和回收率。 

背景技术

它波宁(Tabersonine)是一种吲哚生物碱，本身有小的降压活性，为合成一线抗脑缺血和老年痴呆药物长春胺、长春西汀和长春布宁的关键原料，是非常重要的药物合成中间体。该化合物天然来源于非洲产小灌木Voacanga africana果籽、还有夹竹桃科植物长春花和柳叶水甘草，所以又名柳叶水甘草碱。其中，以Voacanga africana种子中它波宁含量最高，达到2.0％-2.5％以上。Voacanga africana的其他部分如树皮和根皮除含有它波宁外，还含有大量其他生物碱如Voacangine，Vocamine，Vobtusine，Amataine，Akuammidine，Coronaridine和Vobtusine，它们均有良好的生理活性。 

由于它波宁是Voacanga africana种子中主要的生物碱(占生物总碱含量的95％以上，HPLC检测)，且含量高，所以目前天然它波宁的生产主要是从Voacanga africana种子提取分离得到。关于从Voacanga africana果籽提取、分离和纯化它波宁的方法相关报道不多。专利US 3758478报道方法为以石油醚为提取溶剂，索氏加热提取或者冷浸渗漉法，提取液以不同稀酸液分步洗涤和反复萃取多次，但其提取得率只有它波宁生物含量的75％。专利US 3892755还报道了以5％酸性乙醇提取，浓缩后，加水分散，再反复萃取分离，其提取得率也不高于75％。专利CN 101250188A采用正己烷或者石油醚加热提取，然后酸化，上大孔树脂柱，以60％-90％的甲醇溶液洗脱。洗脱液再碱化、萃取，浓缩结晶和重结晶得到产物，以Voacanga africana果籽计提取回收率为1.6％，按它波宁生物含量2.5％计算，该方法它波宁生物量提取回收率只有64％。 

可见，目前从Voacanga africana果籽提取分离纯化它波宁的方法主要存在以下一些缺点： 

(1)无论是溶剂热提法还是冷漉法，都难以将Voacanga africana果籽中它波宁完全提取出来，提取回收率偏低，造成每公斤生产成本高。 

(2)使用了大量的毒性有机溶剂如氯仿、苯和二氯乙烷等，不利于生产人员的健康，同时也不环保。 

(3)工艺程序多，反复的萃取和酸化会破坏它波宁结构以及损失它波宁得率，同时对设备要求也高。 

(4)大孔树脂法，需要浓缩甲醇水体系，能耗高，而且还需要其他萃取调酸步骤，不利于大工业化生产。 

本发明针对以上工艺的不足之处进一步研究，对其工艺进行提高，其目的旨在建立从Voacanga africana果籽中高效提取、分离、纯化得到它波宁之工业化大生产工艺。 

本发明与上述方法之不同特征之处在于：(1)应用高效的超声细胞破碎技术与溶剂提取法相结合，利于它波宁从Voacanga africana果籽组织中游离出来，大大提高提取回收率；(2)处理溶剂采用采用碱性水溶液和工业甲醇，属于安全和低成本溶剂；(3)本工艺无需柱层析和反复萃取，同时由于游离它波宁为油状物，通过先成盐，再经过简单的结晶重结晶可得到含量高、质量好、符合药用中间体要求的原料。 

发明内容

本发明需要解决以往技术中它波宁生物碱提取回收率低、污染大、能耗高、成本高等缺点，旨在建立高效、低成本、简洁和高回收率的以Voacanga africana果籽为原料生产它波宁生物碱的工业化工艺路线。 

本发明的目的通过以下技术方案实现(工艺流程见附图2)： 

以Voacanga africana果籽为原料，经过粉碎、过筛、稀碱液浸泡、超声破碎细胞组织、甲醇提取、浓缩、调pH值萃取和结晶重结晶等，得到纯度高、质量好的它波宁盐。具体步骤如下： 

1、将含水量低于2％(否则先晒干)的Voacanga africana果籽粉碎，过60目筛得到Voacanga africana果籽粉末。以pH值9左右碱性溶液浸泡，再超声破碎细胞组织，过滤压干得Voacanga africana果籽粉。碱性虑液可回收循环利用。