[发明专利]一种4-苄氧基-吡啶-2-酮的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种4-苄氧基-吡啶-2-酮的制备方法。

(二)背景技术

4-苄氧基-吡啶-2-酮(式I)是合成具有抗肿瘤活性药物分子γ-咔啉类似物的关键中间体，目前关于它的小试合成研究已经有报道(中国药物化学杂志，Vol.13，No.5，P268)，该工艺中的物料消耗如下：原料4-苄氧基-吡啶-N-氧化物(式II)100克(0.5mol)，需要消耗醋酐432g(4.23mol)，乙酸乙酯1530g，甲醇40g，乙醇320g，最后得到产物(式I)30.5g，收率为30.5％。此工艺路线有以下不足之处(1)物料消耗量大，并且因为工艺路线的原因，导致所用溶剂的回收利用不容易，(2)收率低；(3)工艺操作过程略有点复杂。这样使得产物的生产成本高，不适合工业化规模生产。

(三)发明内容

为了解决现有技术制备4-苄氧基-吡啶-2-酮过程中物料消耗量大，工艺繁琐，收率低的问题，本发明提供了一种新的4-苄氧基-吡啶-2-酮制备方法。

本发明采用的技术方案是：

一种如式I所示的4-苄氧基-吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于所述方法为：式II所示的4-苄氧基-吡啶-N-氧化物、醋酐、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加热回流反应，TLC跟踪反应至反应完全，减压蒸馏，残余物中加入乙酸乙酯，搅拌冷却析出固体产物，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤、烘干制得4-苄氧基-吡啶-2-酮；所述4-苄氧基-吡啶-N-氧化物、醋酐的物质的量之比为1∶1.4～2.5；所述N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的用量为4-苄氧基-吡啶-N-氧化物质量的1.9～3.8倍；

所述残余物中加入的乙酸乙酯的用量为4-苄氧基-吡啶-N-氧化物质量的2.0～5.0倍。

所述滤饼用乙酸乙酯洗涤，其中用来洗涤的乙酸乙酯的用量为4-苄氧基-吡啶-N-氧化物质量的1.0～1.8倍。

本发明原料4-苄氧基-吡啶-N-氧化物按文献J.Org Chem，1953，18(2)：549报道的方法制备，具体制备步骤为：4-硝基吡啶-N-氧化物具体步骤为：反应瓶中加入4-硝基吡啶-N-氧化物和苄醇，室温下搅拌，然后加入钠的苄醇溶液，所述4-硝基吡啶-N-氧化物、钠的物质的量之比为1∶1～1.5，苄醇的总用量以4-硝基吡啶-N-氧化物的质量计为10～30ml/g，室温搅拌过夜，过滤除去亚硝酸钠沉淀物，减压浓缩滤液，然后冷却，加乙醚稀释，静置，析出针状沉淀物，过滤，滤饼用少量乙醚洗涤，干燥，得到4-苄氧基-吡啶-N-氧化物产物。

本发明以式(I)所示的4-苄氧基-吡啶-N-氧化物和醋酐为原料，加入N，，N-二甲基甲酰胺(DMF)，通过改变反应体系，简化了操作，提高了收率。

本发明的技术效果在于：(1)物料消耗量大幅减少。(2)操作简单。(3)因为后处理的工艺路线中所用的溶剂只有乙酸乙酯，比较单一，所以溶剂乙酸乙酯可以回收利用。(4)产品收率大幅提高。(5)可以进行工业化放大生产。

(四)具体实施方式

下面以具体实施例来对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。

本发明实施例中的4-苄氧基-吡啶-N-氧化物按文献J.OrgChem，1953，18(2)：549报道的方法制备，其中起始原料：4-硝基吡啶-N-氧化物购自湖南新化县诺威化工有限责任公司。

具体制备步骤为：在500ml反应瓶中加入12g 4-硝基吡啶-N-氧化物和80ml苄醇，室温下搅拌，分批加入2g钠和100ml苄醇形成的溶液，室温搅拌过夜，过滤除去亚硝酸钠沉淀物，减压浓缩滤液，然后冷却，加乙醚稀释，静置，析出针状沉淀物，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥，得到14克产物，收率为81％，熔点为176-179℃。

实施例1

在250ml圆底烧瓶中加入4-苄氧基-吡啶-N-氧化物10g(0.05mol)，醋酐7.56g(0.074mol)，N，，N-二甲基甲酰胺(DMF)27g，加流回流，TLC跟踪反应，1小时反应完毕，减压蒸馏，残余物中加入乙酸乙酯50克，搅拌冷却到10℃，析出固体产物，抽滤，滤饼用乙酸乙酯18g漂洗，50℃烘干3小时，得到产物4.5g，收率45％，用核磁共振波谱和HPLC检测，¹H-NMR(DMSO-d₆，)：δ11.1，1H；7.40，5H；7.24，1H；5.91，1H；5.78，1H；5.05，2H.