[发明专利]瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂及其制法，特别涉及一种无定形瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病，近年来，在世界范围内其发病率和死亡率始终高居不下，是目前人类的头号杀手。根据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于心脑血管疾病。在我国随着人民生活水平的提高，老年人口的增长(目前60岁以上的老龄人口已经占全国人口的10.7％，达1.3亿之多)。生活节奏的加快，饮食习惯也向高热、高脂化发展。冠心病(CHD)、高血压、心绞痛、高血脂等循环系统疾病和发病率及死亡率呈现持续上升的趋势，在城市已经位居首位，而在占全国人口的70％的农村地区，心脑血管疾病也跃居第三位，其发病率高达8％，死亡率约占总死亡率的50％。

研究资料表明，高胆固醇症和脂代谢异常是导致心血管疾病的主要因素。其中高胆固醇是发生冠心病和高血压的主要危险因素；血脂代谢异常不仅与动脉粥样硬化的发生和发展有密切的关系，而且对冠心病急性事件及不稳定型心绞痛，急性心肌梗塞和冠脉猝死)的发生起重要作用。

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastain Calcium)是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐-胆固醇的前体-的限速酶。瑞舒伐他汀钙的主要作用部位是肝-降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀钙增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。瑞舒伐他汀钙由日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发，属于合成类他汀药物，1998年4月转让给英国阿斯利康公司(AstraZeneca)。2000年12月阿斯利康将瑞舒伐他汀钙的商品名定为“可定”(Crestortm)，次年2001年4月日本首先上市，2002年在荷兰上市，2003年8月在美国获得批准，由此成为进入市场的第七个他汀类药物。主要用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症，并且临床试验结果表明：其降低LDL-C及升高HDL-C的作用优于已上市的其他各他汀类药物。

瑞舒伐他汀钙也存在缺陷，例如在较高温度或较高湿度环境中，容易降解，形成的主要产物为(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而造成配制产品操作困难，且制备得到的药物组合物达不到储存期的要求。这种不稳定性是由其结构本身所决定的，瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常不稳定，其中，碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合，生成内酯。

因此，要得到一种可供上市销售的长期稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物，就必须解决其容易降解的问题。

WO 01/54669公开了一种含有HMGCoA降解酶抑制剂的片剂，该片剂的特征是含有瑞舒伐他汀及药学上可接受的盐和无机多价盐。该发明公开了通过在向片剂中加入Mg盐、Zn盐、Al盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。但其仅通过加入无机多价盐提高稳定性的方法杂质含量仍增加较快，且无长效稳定性考察。

CN1557319A公开了一种瑞舒伐他汀分散片及其制备方法。该分散片由瑞舒伐他汀钙和药用辅料组成，采用湿法制粒压片制备。本分散片具有释药速度快、服用方便、能提高口服瑞舒伐他汀的起效速度和生物利用度。但其制备工艺相对比较繁琐。

CN200610000665.8公开了一种瑞舒伐他汀软胶囊及其制备方法。该软胶囊提高了瑞舒伐他汀的溶出量，提高了药物疗效，但是其工艺也较繁锁。

CN200780034516.6公开了一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合物，包含氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝作为稳定添加剂，以及一种或多种药用可接受的赋形剂。但是大量的碱性剂的加入并不利于药物组合物的制剂成型，进入体内之后碱性剂还可能导致多种预料不到的副作用，甚至可能导致生物利用度的降低。

脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。