[发明专利]一种瑞格列奈的新合成方法

说明书

一、发明领域

本发明涉及一种高效节能、环境友好且在工业上有利制备瑞格列奈的方法。

二、发明背景

瑞格列奈(repaglinide)，化学名为(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸属于甲基苯甲胺苯甲酸(CBMA)家族的一种新型口服降糖药，能促进胰岛素分泌，它与β细胞的结合位点和磺脲类药物不同，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，具有较好的安全性，且与双胍药物有协同作用。既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，将为II型糖尿病的治疗提供一种新的手段。

美国专利NO 5312924最先报道了瑞格列奈及其合成方法，所述方法包括使用化合物-1与化合物-2缩合得到酰胺，在水解得到瑞格列奈，其工艺流程如下：

其中R指甲基、乙基、苄基等羧基保护基团。

文献报道用CDI、DCC、三苯基磷在三乙胺、四氯化碳存在的条件下将化合物-1与化合物-2反应制得化合物-3，再水解得到瑞格列奈。在所提到的工艺中，使用的CDI价格相对较贵；使用DCC会产生副产物DCU，在有机相溶解度较小但又都有一些微溶，需要通过多次重结晶才能除去所述产物，导致生产成本增大；而EDCI作为缩合剂最大的一个特点就是生成的脲是水溶性，很容易被洗掉，但需要和HOBt类化合物合用，否则产率太低，成本增大。Fig.2为用DCC作为缩合剂可能产生的杂质。

Fig.2.用DCC作缩合剂可能产生的杂质

使用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳合成得到的产品，必须通过柱层析才能达到纯度的要求，且产率低，只有50～55％。不适合工业化生产。欧洲专利1432682B1报道一种制备瑞格列奈的新工艺，在三甲基乙酰氯和碱存在的条件下，反应制得瑞格列奈。虽然该工艺操作简单，产品易于纯化，但是工艺的反应时间较长，同时所用的三甲基乙酰氯价格相对较高、对设备有一定的腐蚀。中国专利1865253A报道一种制备瑞格列奈的新工艺，它是将酸与酰氯化试剂反应制成酰氯，在碱性条件下制备目标化合物，在此工艺中，虽然反应时间短，收率较高87％左右，但是它用到的酰氯化试剂对设备要求有一定的防腐蚀作用，过量的酰氯化试剂要用有机溶剂减压除去，因而增加生产成本、氯化过程中产生的废酸不利环保。另外，中国专利101772491A报道一种合成瑞格列奈的新方法，将化合物-1与化合物-2在硼酸类化合物存在的条件下缩合制备化合物-3，由于缩合时温度较高，从化合物-1的结构中可以看出，含有羧酸基团和苯甲酸酯类基团，容易发生副反应，产生二聚体其结构如下：

因此，为了解决上述技术中的相关问题，本发明并提供一种制备瑞格列奈的高效方法，避免使用试剂价格昂贵、操作以及后处理繁琐或重结晶技术冗长且麻烦、环境污染的方法。

三、发明内容

本发明的目的是提供一种化合物瑞格列奈的合成方法

本发明的瑞格列奈合成路线如下：

Fig.3.对甲苯磺酰氯混酐法制备瑞格列奈

其中R指甲基、乙基、苄基等羧基保护基团。

具体实施例方式

通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。

实施例

2-乙氧基-4-[2-[[(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基〕苯甲酸乙酯合成