[发明专利]瓜馥木内酰胺碱化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种内酰胺碱化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一。世界卫生组织调查表明癌症患者正在逐年增加，我国癌症年发病人数在130万左右。我国为肺癌的高发区域，癌症死亡率居高不下。

针对大部分癌症患者，目前尚无理想药物。现有的化疗药物中不管是合成药物还是天然药物，疗效均不理想，而且毒副作用极大。顺铂等有机金属配合物抗癌性强，但存在毒副作用大、抗癌谱狭窄、造价高等缺点；烷化剂、亚硝脲类抗癌药物对骨髓具有很强的毒性。天然抗癌药物如紫杉醇，具有高敏反应、骨髓抑制等副作用，还存在明显的神经毒性、心脏毒性；喜树碱类抗癌药物有较大的胃肠道毒性，水溶性差等问题。从总体上看，现有的抗肿瘤药物存在的主要问题是毒性大、副作用大。

新生血管抑制剂能抑制肿瘤血管的生长，切断肿瘤组织的血液供应，导致肿瘤组织不能增殖，从而发挥抗肿瘤作用。这类药物的毒性低、抗瘤谱较广，是未来抗癌药物的发展主流。本发明人立足于这一研究思路，结合贵州丰富的药用植物资源，开展药物筛选工作。发现贵州特色植物独山瓜馥木毒性低、对新生血管具有明显的抑制作用，此外对肿瘤细胞株也有抑制活性，通过活性跟踪分离，确认一种内酰胺碱化合物为活性成分。该成分具有毒性小、抗肿瘤机制独特等优点。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种从纯天然植物中提取内酰胺碱化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，以解决目前药物疗效均不理想，而且毒副作用极大的问题。

本发明的技术方案：取瓜馥木粉末，用80%的乙醇溶液反复提取，至提取液颜色变淡，回收乙醇，蒸干提取物；提取物用水溶解，超声助溶，用石油醚萃取脱色，直至石油醚提取液颜色清亮；再用二氯甲烷萃取，直至颜色清亮，合并二氯甲烷萃取物，回收二氯甲烷，得萃取物；萃取物上硅胶柱，用二氯甲烷-甲醇洗脱，分段收集洗脱液，得到化合物，其分子结构为：

                                                         。

瓜馥木粉末过20目筛。

硅胶柱粒度为200-300目。

二氯甲烷-甲醇体积比为8︰2。

瓜馥木内酰胺碱化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明从肿瘤发生、发展与血管新生有关的机制考虑，用鸡胚绒毛尿囊膜新生血管模型，对贵州天然植物药进行了广泛筛选，经过几年艰苦研究，发现贵州特色植物独山瓜馥木对新生血管具有显著的抑制活性，从中分离了多种活性化合物，经试验表明，该化合物不但能抑制新生血管形成，而且对肿瘤细胞株有抑制作用，进一步做动物体内抗癌试验，发现该化合物对多种实体瘤、肺癌有明显的抗癌活性。

该化合物能显著抑制鸡胚新生血管形成，能显著抑制S180细胞诱导的新生血管形成，用SRB方法检测，对人肺癌细胞株A549的抑制活性强，IC₅₀为1.25×10^－5 mol/L,用MTT方法检测，人白血病细胞株K562有抑制作用，IC₅₀为1.36×10^－5 mol/L。小鼠体内抗S180试验，IC₅₀为24.5 mg/Kg，对小鼠移植性肺癌有显著作用，IC₅₀为36.2 mg/Kg，抑制小鼠艾氏腹水癌（实体型）的生长，其IC₅₀为40.8 mg/Kg，对小鼠毒性小，LD₅₀为987±26 mg/kg。

具体实施方式

实施例1：取独山瓜馥木粉末，过20目筛，得五千克，用80%的乙醇溶液反复提取，至提取液颜色变淡，旋转蒸发仪回收乙醇，蒸干提取物，得500克干提取物。提取物用水溶解，超声助溶，用石油醚萃取脱色，直至石油醚提取液颜色清亮。再用二氯甲烷萃取，直至颜色清亮，合并二氯甲烷萃取物，旋转蒸发仪回收二氯甲烷，得萃取物200克。萃取物上硅胶柱，硅胶柱粒度为200-300目，用二氯甲烷-甲醇（体积比为8︰2）洗脱，分段收集洗脱液，根据TLC检测，共得5个组分。将第三组分继续上柱分离，得到化合物20克。

实施例2：独山瓜馥木内酰胺碱胶囊的制备

1、制备处方

独山瓜馥木内酰胺碱5g，微晶纤维素（MCC）4.5g，乙基纤维素（EC）5g，羟丙甲纤维素（K4M）7g，50%乙醇溶液适量。

2、制备过程