[发明专利]一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明是一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物的制备方法。属于含有有机成分的医药配制品。特别涉及盐酸二甲双胍和格列美脲药物组合物的制备方法。

背景技术

盐酸二甲双胍为双胍类抗糖尿病药物，主要作用于胰岛外组织，抑制肠吸收葡萄糖，增加外周组织对葡萄糖的利用，减少肝糖元异生，从而达到降低血糖的作用，同时还具有降低胰岛素抵抗的作用。在临床上主要应用在用于肥胖型糖尿病患者。

美国Andrx公司采用SCOT(single-composition osmotic technology，单组分渗透技术)技术研制了盐酸二甲双胍渗透泵片，并于2004年4月28日在美国上市，用于2型糖尿病患者的单纯饮食和锻炼不能凑效的辅助疗法。可与磺酰脲类药物或胰岛素联合给药，以提高血糖控制。可用于17岁以上的单独疗法或联合疗法中。

格列美脲为第三代磺酰脲类抗糖尿病药物，由德国Hoechst Marin Rousse(HMR，赫麦罗公司)研制，1996年在瑞典、丹麦和美国上市。其作用机理是与胰岛素β细胞表面的SU受体结合，然后与β细胞表面的ATP-敏感K+通道偶联，此通道关闭，细胞膜去极化，释放胰岛素，从而降低血糖。另外，还有胰外作用，表现为可使周围组织对胰岛素的敏感性增加，周围组织对葡萄糖摄取、利用增加，脂肪和糖原的合成增加。

在临床上，盐酸二甲双胍与磺酰脲类药物常联合使用，用于单独使用时不能有效降低血糖的2型糖尿病。目前已有较多的两类药物的组合物上市销售。如盐酸二甲双胍与格列本脲的复方制剂(Bristol-Myers Squibb公司开发，商品名为2000年在美国上市，剂型为片剂，有500mg/2.5mg、500mg/5mg两规格)、盐酸二甲双胍与格列吡嗪的复方制剂(Bristol-Myers Squibb公司开发，商品名为2002年在美国上市，剂型为片剂，有250mg/2.5mg、500mg/2.5mg、500mg/5mg三规格)。2008年10月29日法国Sanofi-Aventis公司在韩国首先上市了盐酸二甲双胍和格列美脲的复方制剂，后在泰国、马来西亚两国上市销售该药物，日本处于III期临床。商品名为M、剂型为片剂，有250mg/1mg、500mg/2mg两规格。

将盐酸二甲双胍制备成缓慢释放或控释释放的制剂，只需一日给药一次，则盐酸二甲双胍的血药浓度波动不明显，可有效降低副作用，同时极大地改善患者服药的顺应性，不必频繁服药。

格列美脲和盐酸二甲双胍联用的报道(G.Charpentier，et al.Diabetic Medicine.2001，18：828-834)。

世界专利WO20000400233、WO 2003061643、美国专利US 20050239887和中国专利CN200410022444.1均公开了含有盐酸二甲双胍与格列美脲的药物组合物。

其中，WO 20000400233提供了含二甲双胍或其药用盐、阿卡波糖或和格列美脲、与聚二甲基硅氧烷的组合物，该组合物制备成片剂、薄膜衣片、咀嚼片、颗粒剂、胶囊剂等。

WO 2003061643提供了盐酸二甲双胍与格列美脲的药物组合物，提出了二甲双胍剂量为100～10000mg，格列美脲为0.1～20mg，该专利未提出制备后的剂型，两药均为普通释放US20050239887专利同样未提出制备后的剂型，但两药在复方中均为普通释放。

CN 200410022444.1专利提出了制备后的剂型为胶囊剂、片剂。WO 2007103563公开了含有盐酸二甲双胍与盐酸格列美脲的药物组合物，格列美脲采用盐酸盐，但该专利未提出格列美脲采用盐酸盐的优点。

中国专利CN 200610167666.1公开了一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的缓释制剂及其制备方法。该专利的方法是把盐酸二甲双胍制备成普通缓释制剂，把格列美脲制备成普通制剂，压制成药片，则制成双层片；或盐酸二甲双胍与微晶纤维素制备成片芯，格列美脲分散在乙基纤维素中，包衣制成薄膜衣片，或制成微丸胶囊。

美国专利US 20060002998公开了一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的缓释制剂的制备方法。该专利提供的方法是盐酸二甲双胍以缓释制剂形式释放，格列美脲等磺酰脲类药物以薄膜包衣形式包衣在盐酸二甲双胍片芯上。

美国专利US 20070264331、世界专利WO 2006080630、WO 2008050987、WO 2008074108类似于美国专利US 20060002998。