[发明专利]一种高纯度头孢西丁钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度化合物的制备方法，尤其是一种头孢菌素类化合物头孢西丁钠的制备方法。属于化学制药技术领域。

背景技术

头孢西丁钠(Cefoxitin sodium)，化学名为：(6R，7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻唑基)乙酰胺基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。其化学结构式如下：

是美国Merck公司研制的第二代头孢类抗生素，它抗菌谱均衡，且对β-内酰胺酶稳定。目前由于头孢菌素的细菌耐药性不断上升，因而不同于第一代和第三代头孢菌素的头孢西丁再次引起了人们的重视。

发明内容

本发明采用新的生产工艺，以头孢西丁酸为原料，通过树脂柱吸附纯化，与钠盐于-20℃～20℃下反应，形成高纯度的头孢西丁钠。

具体技术方案及反应路线如下：

第一步：树脂吸附纯化

将头孢西丁酸(II)溶于乙酸乙酯(或甲醇)溶液中，室温下搅拌30分钟，使之溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，滤液进入树脂柱，控制流速及压力，收集过柱后溶液于反应釜中。

第二步：头孢西丁钠(I)的制备

在上述溶液中，加入钠盐的乙酸乙酯(或甲醇)溶液，室温下搅拌2小时，抽滤，减压干燥，得到头孢西丁钠(C₁₆H₁₆N₃NaO₇S₂)。

上述制备方法中所述的钠盐是指异辛酸钠、碳酸钠或碳酸氢钠。所用树脂为γ-氧化铝树脂。

本方法操作简单，经树脂吸附后，溶液中的杂质被吸附掉，去除了能够引入产品中的大量有机杂质及高分子杂质，大大提高了产品质量，为临床用药安全提供了保障。

具体实施方式

实施例1

第一步：取头孢西丁酸2.00千克，乙酸乙酯20L，投入反应釜中，室温下搅拌使溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，滤液进入树脂柱，控制流速及压力，收集过柱后溶液于反应釜中。溶液经除菌过滤后进入无菌室中。

第二步：将异辛酸钠780克，乙酸乙酯6.5L搅拌溶解后，无菌过滤，压入无菌室，置于高位滴加槽。将异辛酸钠无菌滤液缓慢滴加至头孢西丁酸无菌滤液中，室温下搅拌滴加约1.5小时。滴加完毕缓慢搅拌2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，真空干燥，得白色结晶性粉末(即为头孢西丁钠)1.88千克，收率：94.0％，色谱纯度99.60％。

实施例2

第一步：取头孢西丁酸2.00千克，乙酸乙酯20L，投入反应釜中，室温下搅拌使溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，滤液进入树脂柱，控制流速及压力，收集过柱后溶液于反应釜中。溶液经除菌过滤后进入无菌室中。

第二步：将异辛酸钠780克，乙酸乙酯6.5L搅拌溶解后，无菌过滤，压入无菌室，置于高位滴加槽。将异辛酸钠无菌滤液缓慢滴加至头孢西丁酸无菌滤液中，室温下搅拌滴加约1.5小时。滴加完毕缓慢搅拌2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，真空干燥，得白色结晶性粉末(即为头孢西丁钠)1.89千克，收率：94.5％，色谱纯度99.58％。

实施例3

第一步：取头孢西丁酸2.00千克，乙酸乙酯20L，投入反应釜中，室温下搅拌使溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，滤液进入树脂柱，控制流速及压力，收集过柱后溶液与反应釜中。溶液经除菌过滤后进入无菌室中。

第二步：将异辛酸钠780克，乙酸乙酯6.5L搅拌溶解后，无菌过滤，压入无菌室，置于高位滴加槽。将异辛酸钠无菌滤液缓慢滴加至头孢西丁酸无菌滤液中，室温下搅拌滴加约1.5小时。滴加完毕缓慢搅拌2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，真空干燥，得白色结晶性粉末(即为头孢西丁钠)1.90千克，收率：95.0％，色谱纯度99.56％。