[发明专利]鸦胆子油自乳化制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及鸦胆子油自乳化制剂及其制备方法。

背景技术

鸦胆子油为为苦木科植物鸦胆子Brucea javanica(L.)Merr.的干燥成熟果实经石油醚提取后所得到的脂肪油。鸦胆子的毒性主要存在于水溶性苦味质部分，油脂部分无明显毒性。相关林宏英、吴建梅等^[1]研究对鸦胆子油的研究报道中提到鸦胆子油中主要含有85％的三油酸甘油酯，以及饱和和不饱和脂肪酸。鸦胆子油的抗癌活性成分主要是油酸，对油酸的H标记物的荮代动力学试验证明其分布具有脏器的指向性在脾、肝、肺、心、肾、大脑、肪、胃及淋巴组织内药物浓度较高，并可迅速透过血脑屏障进入脑内及肿瘤组织内。

鸦胆子油在临床上用于治疗多种中晚期恶性肿瘤，如肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、胰腺癌、肝癌和乳腺癌等，能明显改善患者的免疫功能，显著提高患者的生存质量。此外，对胸腹水、消化性溃疡、尖锐湿疣等也有很好的作用^[2]。1960年李宝实等用鸦胆子油外涂治疗外耳道乳头状瘤有效率达85.7％。1972年李家栋等用鸦胆子油针及水针剂局部注射治疗富颈癌取得完全缓解(CR)10.6％，部分缓解(PR)40.0％的良好效果。1976年沈阳荮学院将鸦胆子油经豆磷脂乳化再经高压乳匀机匀化成10％水包油型鸦胆子油静脉乳剂，其乳粒大小95％在1μm左右，5％在1～5μm，pH为4.4～4.6，在常温下有较好的稳定性。

目前，在国内上市的鸦胆子油的剂型主要有静脉乳剂、口服乳剂和软胶囊等。其相关简介如下：

口服制剂主要有口服乳剂和口服胶囊剂。鸦胆子油口服乳液处方为鸦胆子油100ml，豆磷脂15g，[处方来源：药品标准-中药成方制剂标准1998年]。该口服乳液剂具有用量准确、服用剂量小、吸收快、奏效迅速、质量稳定、便于服用和携带等优点。但是乳液久置易发生凝聚、分层、破乳等现象，稳定性较差。生产设备、工艺条件要求高，制备时需借助强烈的搅拌力，因而成本较高。中国专利申请CN1634341A(申请号200410066766.6)公开了一种鸦胆子油软胶囊，具有该软胶囊给药方便、起效快、生物利用度高，其制备工艺简单，易于控制，产品质量稳定，无有害残留，患者服用方便。但是选取软胶囊囊壳材料较困难，囊壳材料对于药物的相容性，稳定性要求高。久置出现渗油等现象。

鸦胆子油注射乳液报道较多，如：中国专利申请CN1539481A(申请号为200310108329.1)公开了每100ml乳剂中含有纯鸦胆子油5～20g、药用可接受的乳化剂0.75～2.5g及与人体等渗剂量药用可接受的等渗剂，余量为水的鸦胆子油乳注射液，以及制备方法。或处方为精制鸦胆子油100ml、精制豆磷脂15g、甘油25ml。制法为取精制豆磷脂与温热的甘油与适量注射用水混合，转入到高速组织捣碎机内搅拌均匀后，加入温热的鸦胆子油，搅拌使成初乳剂，加入注射用水至1000ml，匀化，滤过，取滤液，灌封，灭菌，即得。注射乳液的优点是：作用迅速可靠，血液浓度可迅速到达高峰发挥作用，又因其不经过消化道，不受pH、酶、食物等影响，无首过效应，药物含量不易损失，故疗效可靠，适用于不能口服药物的病人等。但是研制和生产过程复杂，生产条件和设备要求高，生产成本高，而且鸦胆子油注射剂中药物以微小的液滴分散在水中，分散度很大；经过高温灭菌往往产生药物水解、氧化、固体粒子聚结变大或油滴合并破裂等稳定性问题，贮存过程中也比固体制剂稳定性差，安全性及机体适用性差，给患者带来的危害性更大。此外注射时的疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题。

综上，乳剂属于多相的动力学不稳定的分散体系，在受热、冷冻及长期贮存的过程中，均能引起乳析或破裂；鸦胆子油注射液虽起效迅速，但存在生产成本高，患者顺应性差，存在很大的潜在危害。鸦胆子油软胶囊存放时间过长稳定性受到影响。

本领域技术人员欲寻求新的手段解决鸦胆子油现有剂型存在不稳定、生产成本高等技术问题。