[发明专利]具有促进胰岛素分泌及抑制高级糖基化终产物生成作用的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有促进胰岛素分泌及抑制高级糖基化终产物生成作用的组合物。

背景技术

糖尿病是由于体内胰岛素缺乏或拮抗胰岛素的激素增加，或胰岛素在靶细胞内不能发挥正常生理作用而引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的一种综合病症。糖尿病及其并发症如白内障、肾病及心血管疾病严重影响着人类健康。传统的口服降糖药疗效有限并且单一，研制新的天然来源的多作用靶点的糖尿病及其并发症的组合药物已成为热点，本发明针对这种需求，研制了既具有胰岛素促泌作用又具有高级糖基化终产物生成抑制作用的源于肉桂、金荞麦原花青素提取物及源于龙血竭二氢查耳酮的组合物的制备方法。

近年大量研究表明，持续高血糖引起体内多种蛋白质非酶糖基化及由此形成的晚期糖基化终末产物AGEs(Advanced Glycation Endproducts)在糖尿病慢性并发症如糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病心血管病的发病机制中起重要作用。抑制AGEs的产生是减缓与控制该类疾病发生与发展的有效手段之一，因此AGEs抑制剂的研究与开发已引起人们极大的关注。目前最有前途的药物是氨基胍(Aminoguanidine，AG)。氨基胍是一种亲核肼类化合物，它主要与糖基化反应中间产物3-脱氧葡萄糖醛酮(3-deoxyglucosone)反应，从而抑制AGEs的形成。但药理实验证实氨基胍会降低胰岛的血供，高浓度时会抑制胰腺B细胞分泌胰岛素，从而限制其在临床应用，在AGEs抑制剂筛选实验中只将氨基胍作为阳性对照药物。因此寻找理想的既具有胰岛素促泌又能抑制非酶糖基化生成的单一药物或组合物是一个重要的研究方向。

高级糖基化终末产物AGEs，是还原糖与蛋白质发生非酶促反应形成的一类不可逆聚合物。糖基化反应分为两个阶段：在糖基化反应的早期，在无酶的条件下，开链的葡萄糖分子游离醛基或酮基和蛋白质氨基酸残基侧链ε-氨基或氨基末端的α-氨基通过亲核结合，迅速生成一个可逆的不稳定的中间产物醛亚胺(aldimine)即schiff碱，在体内很快达到平衡，随后，schiff碱基可缓慢发生分子结构重排，形成较稳定的但反应可逆性大大减低的糖-蛋白质酮胺结合物，经重新排列，可形成性质更为稳定的1-氨基-1-去氧-d-酮糖，即amadori产物；糖基化反应的晚期，amadori产物经过多步脱水和分子重排产生的多种高度反应性羰基化合物，进一步与其他游离氨基反应，最后形成不可逆的糖基化最终产物AGEs。AGEs的理化生化化特性是：呈棕褐色；存在广泛性、具有荧光性，交联性与不可逆性、结构的异质性、对酶稳定、不易被降解，却能与许多细胞膜特异性受体结合发挥有害于健康的生物学效应。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种具有促进胰岛素分泌及抑制高级糖基化终产物生成作用的组合物。

本发明的目的之二在于提供该组合物的制备方法。

血竭(Dragon’s Blood)是一种天然产物，也是传统的中药品种之一，有棕榈科麒麟血竭和百合科龙血树属[Dracaena cochinchinensis(Lour.)S.C.Chen]龙血竭。动物血清药化学及药代动力学的基础研究证明龙血竭具有显著的降血糖作用，龙血竭中4个原型成分二氢查耳酮，具有显著的胰岛素促泌作用。将其作为先导化合物的母体结构合成了数十种二氢查耳酮衍生物，筛选出促胰岛素分泌更强的前五种化合物，其中化合物4′-甲氧基-2′，3，4-三羟基二氢查耳酮和化合物2，4-二甲氧基-2′，5′-二羟基二氢查耳酮同时还具有高于氨基胍的AGEs抑制作用。

肉桂为樟科樟属常绿乔木肉桂的干燥树皮，是一种药食两用植物资源。当前肉桂的实际应用以香辛料和中药配方为主，对于肉桂用作AGEs生成抑制剂及其制备方法的研究尚未见报道。

野生金荞麦(Fagopyrum dibotrys)为蓼科荞麦属多年生草本植物，是一种营养丰富并具有重要药用价值的资源植物。现代研究证实金荞麦根茎主要含的有效成分是一类原花青素的混合物。金荞麦原花青素用作AGEs生成抑制剂及其制备方法的研究尚未见报道。

研究发现：在天然产物中，龙血竭、肉桂与金荞麦具有胰岛素促泌作用及AGEs生成抑制作用。而在肉桂、金荞麦的各种提取物中，经筛选发现肉桂、金荞麦的原花青素具有比氨基胍更强的AGEs抑制作用，将源于血竭的二氢查耳酮衍生物化合物4′甲氧基-2′，3，4-三羟基二氢查耳酮和化合物2，-二甲氧基-2′，5′-二羟基二氢查耳酮两种化合物及肉桂与金荞麦两种提取物按一定比例组合相配，即得到一系列既具有胰岛素促泌作用又具有高级糖基化终产物AGEs生成抑制作用的组合物。