[发明专利]HIV-1整合酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及HIV-1整合酶抑制剂，尤其是酮酸类整合酶抑制剂。

背景技术

艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的，HIV病毒分为两类：HIV-1和HIV-2，其中全世界范围95％为HIV-1感染。HIV-1中病毒编码的酶有三种：逆转录酶(Reverse Transcriptase，RT)、蛋白酶(Protease，PR)和整合酶(Intergrase，IN)，这三种酶是HIV复制和感染所必须的酶。其中，整合酶只存在于病毒中，在哺乳动物的细胞中没有同源蛋白，因此认为整合酶抑制剂对人体可能是无毒的，期待发现临床应用的整合酶抑制剂。

目前，通过美国FDA审批而用于治疗HIV感染的药物有28种，其中1种为整合酶抑制剂，其是式(1)所示的由美国Merck公司开发的Raltegravir(MK-0518)。Raltegravir的95％抑制浓度(IC₉₅)为33ng/mL(参见非专利文献1)。

并且，尚处于临床试验中的HIV-1整合酶抑制剂已知有式(2)所示的美国Gilead公司的GS-9137(50％抑制浓度(IC₅₀)＜30nm)和式(3)所示的日本Shionogi公司的GSK-364735(IC₅₀＝8nM)。另外，还已知两个进入临床试验但现已中止的HIV-1整合酶抑制剂：式(4)所示的日本Shionogi公司的S-1360(IC₅₀为20nmol/L)和式(5)所示的Merck公司的L-870810(IC₉₅为110ng/mL)(参见非专利文献2～4)。

另一方面，β-二酮酸类及其化学等同体被确认在体内具有抑制整合酶的催化活性。β-二酮酸结构具有一个共同的1，3-二羰基结构(3位羰基可烯醇化)，酸性基团可以是羧基及其生物电子等排体三唑或四唑。锯齿状的结构可与HIV-1整合酶的两个二价金属离子形成键合，抑制整合酶的催化活性。

基本结构

作为β-二酮酸类化合物，可以举出例如式(6)所示的化合物，其具有相对较好的整合酶抑制活性(参见非专利文献5)。

此外，人们发现，上述式(1)所示的MK-0518的N-甲基-5-羟基-4-甲酰胺嘧啶酮结构、上述式(5)所示的L-870810中的7-酰基-8-羟基-1，6-萘啶结构等亦可作为二酮酸结构的替代。

非专利文献1：闫世凤，赵桂森，孙健等，HIV-1整合酶抑制剂的研究进展，中国抗生素杂志，2007，32(10)，577-598

非专利文献2：Raltegravir，elvitegravir，and metoogravir：the birth of ″me-too″HIV-1integrase inhibitors Erik Serrao，Srinivas Odde，Kavya Ramkumar，Retrovirology 2009，6：25

非专利文献3：Billich A.S-1360Shionogi-GlaxoSmithKline.Curr Opin Investig Drugs，2003，4(2)：206-209

非专利文献4：Boyle BA.Recent developments in HIV Research[J].AIDS Read，2002，12(9)：390-394

非专利文献5：Vasu Nair，a，Vinod Uchila and Nouri Neamati，b-Diketo acids with purine nucleobase scaffolds：Novel，selective inhibitors of the strand transfer step of HIV integrase，Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)1920-1923

发明内容

本发明的目的在于重新设计一组含二酮酸结构的化合物，从而提供一种新型的HIV-1整合酶抑制剂。

本发明人在深入了解构效关系和药物与酶结合模式的基础上，设计了一组含双二酮酸结构的化合物，二酮酸结构连接在中间两个芳环的不同位置。从而成功地合成了一系列新的化合物，并观察到了整合酶抑制活性。

具体地说，本发明提供如下技术方案。

(1)一种HIV-1整合酶抑制剂，其以如下通式(I)表示：