[发明专利]作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物，尤其涉及一种作为抑制剂的化合物以及包含该化合物的组合物(C07D 521/00)。

背景技术

1980年在果蝇中发现的hedgehog信号通路在动物胚胎形成时期对细胞的增殖、分化以及决定细胞命运等进程中起重要的调节作用。功能正常的Hedgehog信号通路是形成脑、四肢、肺、皮肤、前列腺等重要器官所必须的条件(Ingham PW & McMahon AP(2001)Genes & Development 15，3059-3087)。尽管Hedgehog信号通路在成人体内的水平远低于胚胎时期，该通路在成人组织的增殖与更新过程中依然起着至关重要的作用。干细胞是一类具有自我更新能力的多潜能细胞，即干细胞保持未定向分化状态和具有增殖能力，在合适的条件或给予合适的信号，它可以分化成多种功能细胞或组织器官。Hedgehog通路是干细胞活性的重要调节器，它可以刺激多种组织中干细胞的自我更新与增殖(Beachy PA，Karhadkar SS，& Berman DM(2004)Nature 432，324-331)。

在脊椎动物包括哺乳动物中存在三种Hedgehog蛋白：Sonic hedgehog(Shh)，Desert hedgehog(Dhh)和Indian hedgehog(Ihh).由于在多种组织中都有表达，Shh蛋白得到了最多的关注。这些分泌的配体通过与12次跨膜蛋白Ptch1结合来激活Hedgehog信号通路。当未与配体例如Shh蛋白结合时，Ptch1抑制另一种跨膜蛋白(7次跨膜蛋白)Smoothend(Smo)的活性，但当与配体结合时，Ptch1蛋白被激活而释放其对Smo的抑制，从而导致Smo移动到细胞膜，引发一系列的细胞内信号传导(Varjosalo M & Taipale J(2007)Journal of Cell Science 120，3-6)。由激活的Smo引发的信号传导级联导致Gli转录因子的活化，Gli转录因子易位进入细胞核中，在那里它们控制靶基因的转录。在脊椎动物中，有三种锌指蛋白家族的Gli转录因子，分别是Gli1、Gli2和Gli3。其中Gli1与Gli2主要作为转录的激活因子而Gli3则主要作为阻抑因子。由于Gli2基因的持续过表达，它通常被认定为Smo蛋白激活后的主要靶点。Gli1的表达与Hedgehog通路的激活高度相关，因此它经常被用作读数来指示Hedgehog通路的激活状态。Gli转录因子的激活可以引发Gli1、Ptch1、Myc、Bcl-2等Hedgehog靶基因的转录(Ferretti E，De Smaele E，Di Marcotullio L，ScrepantiI，& Gulino A(2005)Trends in Molecular Medicine 11，537-545)。