[发明专利]利伐斯的明的中间体化合物的制备方法及中间体化合物

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种利伐斯的明的中间体化合物的制备方法及中间体化合物。

背景技术

化合物(S)-3-(1-(N，N-二甲胺基)乙基)苯酚是合成利伐斯的明的关键中间体。利伐斯的明Revastigmine具有中枢选择性抑制胆碱酯酶活性，可以有效治疗早老性痴呆。其酒石酸盐于1997年在瑞士上市。商品名为EXELON，(式VIII)。

式VIII

利伐斯的明Revastigmine含有一个手性碳原子，有R和S两种构型。S构型是其活性成分。

根据现有文献，利伐斯的明Revastigmine的合成方法主要有：

1、手性拆分技术。利用酒石酸，樟脑磺酸，扁桃酸或他们的衍生物作为拆分试剂，进行成盐，结晶，中和，得到所需的S异构体或具有S构型的中间体。代表文献有：US 5602176；WO 200403771；WO 2006048720；EP1939172；WO 2008020452；WO 2007014973；WO 2010023535A1；CN101343236A 101580482A；CN 101613292A等。

化学拆法收率低，而且有一半的异构体无法利用，造成不必要的资源浪费。因此是一种低效率，高成本的生产工艺。

2、手性诱导不对称合成技术。利用化学计量的手性胺，氨基酸；氨基醇，亚磺酰胺等作为手性辅助试剂。代表文献有：WO 2009086705；US5231227；CN 101134738A；CN 101239934A等。上述的不对称诱导合成技术存在试剂价格昂贵，光学收率低，生产成本高的缺陷。另外，某些反应条件苛刻，难以实现工业化生产。

3、不对称催化技术

WO 2005058804描述了用不对称氢转移的方法。但所用铑金属催化剂价格非常昂贵，且用量较大(达1/100)，在价格成本上并不占优势。

J.Org.Chem.2009，74，5302中描述了化学酶动态动力学拆分的方法。但同样存在催化剂用量过大的问题。迄今为止还没有发现此类方法在工业生产中应用的例子。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐斯的明的合成方法中，收率低、成本高、难以应用于工业化生产的缺陷，而提供了一种利伐斯的明的中间体化合物的制备方法及一种中间体化合物。本发明的制备方法产物产率高，化学纯度和光学纯度均很高，成本低，后处理简单，可应用于工业化生产。

本发明涉及一种利伐斯的明的中间体化合物VII的制备方法，其包含下列步骤：将化合物VI进行脱去羟基的苄基保护基的反应，即可；

其中，所述的脱去羟基的苄基保护基的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件，如中国专利CN101343237A所描述。较佳的，上述制备方法包含下列步骤：在甲醇、乙醇或异丙醇溶剂中，在5％或10％Pd/C催化下，将化合物VI和氢气反应，脱去羟基的苄基保护基，即可。其中，氢气的压力较佳的为1-20Bar。

本发明中，所述的化合物VI较佳的以盐酸盐的形式参与反应。

本发明中，所述的化合物VI可由下列方法制得：将化合物V和二甲胺进行亲核取代反应，即可；

其中，基团-OA为本领域常规亲核取代反应中的离去基团，其中A较佳的为C₂-C₈烷酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基或三氟甲磺酰基。

其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：将化合物V与二甲胺的溶液进行亲核取代反应，即可。其中，所述的二甲胺与化合物V的摩尔比较佳的为1～10∶1，更佳的为4～6∶1。所述的二甲胺的溶液较佳的为四氢呋喃、甲醇或水溶液，其中二甲胺的浓度较佳的为1～5M。所述的反应的温度较佳的为0～100℃，优选10-50℃。

上述亲核取代反应结束后，经过简单的萃取、浓缩即可得化合物VI，其为白色固体。

本发明中，所述的化合物V可由下列方法制得：将化合物IV和酰化试剂进行酯化反应，即可；

其中，A的定义同前所述。

其中，所述的酯化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物IV和酰化试剂进行酯化反应，即可。