[发明专利]6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种重要医药中间体6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法。

背景技术

6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮是一种重要的医药中间体，由于它的分子上的溴原子具有较高的活性，可以与其它分子偶联合成出各种不同需求的药物分子，故可以广泛用在药物分子的设计中；目前没有该化合物的直接文献报道，但已有WO2007044779A1和WO2009129401A1报道了该类化合物的衍生物与各种硼酸偶联后的产物是一类磷酰基转移酶或ATP酶的抑制剂，对各种与激酶相关的疾病有很好的疗效。因此6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮有着广阔的研究前景。迄今为止对于这个中间体的合成报道不多，目前只有一篇文献报道了它的类似物6-甲基-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成路线，但这些合成路线非常长，原料昂贵，而且后处理复杂，实用价值并不高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的新颖合成方法，主要通过一种快速高效引入吡咯环的方法来解决现有合成路线缺乏以及存在的反应路线长，后处理复杂，原料昂贵，适用性不广等技术问题。

本发明的技术方案：6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法，包括以下步骤：

第一步反应以3-硝基-2-氯-5-溴-吡啶为原料，在甲醇中与甲醇钠反应得到3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶；

第二步反应,3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶低温条件下，在溶剂中与格式试剂反应生成7-甲氧基-4-溴-1-氢吡咯[2,3-c]吡啶；

第三步反应,7-甲氧基-4-溴-1-氢吡咯[2,3-c]吡啶用用脱甲基试剂脱甲基后生成4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮；

第四步反应,4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮与甲基化试剂在碱化试剂存在下反应生成6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮。

化学反应式如下：

    

第一步反应以甲醇为溶剂；与甲醇钠反应；甲醇钠的用量摩尔量为1.0～2.0当量，反应温度80℃；反应时间为12小时。

第二步反应在溶剂中进行，溶剂为无水四氢呋喃或无水甲苯；所用格式试剂为乙烯基格式试剂，用量摩尔量为2.0～3.0当量；所述低温条件为：反应温度为-40～-78℃；反应时间为3～4小时。

第三步反应中的脱甲基试剂为三甲基氯硅烷或三溴化硼；反应温度为0～70℃；反应时间为12小时。

第四步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；碱化试剂用碳酸钾或碳酸铯；甲基化试剂用碘甲烷或硫酸二甲酯；碱化试剂的用量摩尔量为1.0～2.0当量；反应温度为0～80℃；反应时间为6～18小时。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种新颖的合成路线，能够从便宜、易得的原料化合物1快速方便地制备一种重要的医药中间体6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮。本工艺共四步反应，总收率可达60%。

具体实施方式

以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容。

 1.  3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶2的合成

实施例1

将3-硝基-2-氯-5-溴-吡啶1 (50 g, 0.21 mol)和甲醇钠 (12.5 g, 0.25 mol)分别加入甲醇(500 ml)中, 在氮气保护下将此混合物升温至甲醇回流 (80℃)，反应12小时后将体系中的溶剂旋干，往旋干后的混合物中加入1L水，用乙酸乙酯萃取 (500 ml*2)，合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶2 (44.5 g, 90.4%)。

核磁共振氢谱(CDCl₃, 400 MHz), δ ppm: 8.44 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.10 (s, 3H)。

实施例2