[发明专利]普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的药物组合物，还涉及制备方法和用途。

背景技术

随着社会老龄化和生活水平的提高，心脑血管疾病的发病率和病死率日趋上升。根据最近的一项研究表明。在全球8个主要地区包括发达和发展中国家的调查显示，以冠状动脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病已成为主要的致死原因。在我国，随着居民平均寿命的延长，生活环境和膳食习惯的变化，心、脑血管病的发病和死亡率正逐年增高。心脑血管疾病亦成为老年人常见病多发病之一，尤其是脑血管疾病，患病率最高达491.8/10万人，明显高于西方国家。目前患病人数已超过1000万，每年新发病例约150万人，每年死亡者达100多万，在存活者中，约75％的人不同程度的丧失劳动力，其中重度致残高达40％以上。

近年来有关血小板在心脑血管疾病发生发展过程中所起的重要作用受到广泛的关注。血管疾病是一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同使得临床表现不同。据统计，由动脉粥样血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7％，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外周动脉病，也可有两处、甚至三处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化，病理生理首要启动环节是血小板激活。因此抗血小板治疗对于预防血管事件至关重要。ADP(二磷酸腺苷)是一种重要的病理和生理血小板激动剂。血管受到损伤后，ADP从受损细胞和活化的血小板中释放到血液里，继而作用于其他血小板。ADP受体拮抗剂主要通过抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性，从而抑制纤维蛋白原与血小板膜GPIIb/IIIa之间的附着，活化血小板腺苷酸环化酶，升高血小板内cAMP(环磷酸腺苷)水平，从而抑制血小板的功能。

ADP受体拮抗剂的代表药物有氯吡格雷等，与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，临床上应用于治疗动脉粥样硬化疾病，急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。然而，氯吡格雷也不是最理想的药物，仍有自身的缺点，如一些病人对这种药物无反应，还有些病人对该药缺乏耐受性，另外，该药对易出血的病人也不适用。

因此自成功开发氯吡格雷后至今，全球各大药物公司都在努力寻找疗效比氯吡格雷更好的ADP受体拮抗剂。普拉格雷是相隔11年后唯一发现的具有比氯吡格雷活性更高的处于合适治疗窗的药物。

普拉格雷

普拉格雷也是一种新的前药类型的抗血小板药物，以其活性代谢物R-138727发挥药效。根据三共和UBE公司对该系列化合物进行的化合物结构——药理学活性筛选所得出的结论，普拉格雷中所有这些取代基及其取代位置都处于最佳状态。对于大鼠由ADP诱导产生的血小板聚集，口服普拉格雷所产生的药效比已上市ADP受体拮抗药氯吡格雷强十倍。普拉格雷的活性代谢物血浆浓度也比氯吡格雷的活性代谢物血浆浓度高十倍，一项大规模III期临床研究显示，普拉格雷减少进行PCI的ACS患者重大心血管疾病的危险(按心血管疾病死亡、非致死性心脏病发作或非致死性休克的综合评判)优于氯吡格雷(clopidogrel，Plavix/Iscover)30％。

发明内容

本发明的目的在于提供一种普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的口服片剂，该片剂包含结构式如式I所示的普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物和适于药用的辅料，其特征在于：片剂中的水份占片剂总质量的0.5-5.0％，优选水份占片剂总质量的1.0-4.0％；最优选水份占片剂总质量的1.5-3.5％。

式I

分子式：C₂₀H₂₀FNO₃S·HBr·CH₃COOH；分子量：514.41

本发明的普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物口服片剂，其中的活性物质优选为普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的结晶。该结晶具有如下的特征：正交晶系，空间群为Pnma，晶胞参数约为：α＝β＝γ＝90°，晶胞体积＝2356.89

该结晶使用Cu-Kα辐射的XRPD(X-射线粉末衍射)光谱用晶面距d值表示在约处有衍射峰，典型地在约处有衍射峰，进一步典型地在约处有衍射峰，更进一步典型地在约处有衍射峰。