[发明专利]一种美罗培南的制备方法

权利要求书

1.一种美罗培南的制备方法，包括下述步骤：

1)使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物反应得到式(XVIII)化合物；

2)使式(XVIII)化合物与有机磷试剂反应生成叶立德，然后在催化剂苯酚或对苯二酚的作用下制备得到式(XIX)化合物；

3)使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；

4)使式(XX)化合物于催化剂和氢气作用下还原生成式(I)美罗培南；

反应路线为：

2.权利要求1所述的制备方法，其中所述式(XVI)化合物是通过以下步骤制备得到：

i)使式(IV)化合物与式(XIV)化合物反应得到式(VI)化合物；

ii)使式(VI)化合物和式(XV)化合物反应生成式(XVI)化合物；

反应路线为：

3.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤1)的反应在有机溶剂中于碱作用下进行，碱与式(XVII)化合物的摩尔比为1～2∶1，式(XVII)化合物与式(XVI)的摩尔比为1.5～3∶1，所述有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁醚、苯甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈，所述碱为有机碱或无机碱，无机碱选自氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢钾、氢化钾，有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶。

4.权利要求3所述的制备方法，其中所述碱与式(XVII)化合物的摩尔比为2∶1，所述式(XVII)化合物与式(XVI)化合物的摩尔比为1.5∶1，所述有机溶剂为甲苯，所述碱为吡啶。

5.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤2)的式(XVIII)化合物在惰性溶剂中先与有机磷试剂反应生成磷叶立德，然后在催化剂的作用下生成式(XIX)化合物，所述有机磷试剂与式(XVIII)化合物的摩尔比为2～10∶1，反应时间为5～12小时，所述惰性溶剂选自饱和烷烃、芳香烃，所述有机磷试剂选自三苯基磷、三正丁基磷、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三异丙酯或甲基磷酸二乙酯，所述催化剂为苯酚或对苯二酚。

6.权利要求5所述的制备方法，其中所述有机磷试剂与式(XVIII)化合物的摩尔比为2.5∶1，所述有机磷试剂为亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯，惰性溶剂为二甲苯，催化剂为对苯二酚。

7.权利要求1或5所述的制备方法，其中所述步骤2)进一步包括式(XIX)化合物的重结晶步骤。

8.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤3)的式(XIX)化合物在有机溶剂中于酸、含氟化合物或其混合物的作用下水解得到式(XX)化合物，所述有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮，所述酸为有机酸或无机酸，所述含氟化合物为氟化氢铵或四丁基氟化铵。

9.权利要求8所述的制备方法，其中所述式(XIX)化合物在四氢呋喃溶剂中于四丁基氟化铵和醋酸的作用下水解得到式(XX)化合物。

10.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤4)的反应是在有机溶剂或含水有机溶剂中于碱存在下进行，所述催化剂选自钯、钯/碳或氢氧化钯，所述碱为无机碱或有机碱，有机溶剂选自醇类、醚类、有机酸中的一种或其任一混合物。

11.权利要求9所述的制备方法，其中所述的碱与式(XX)化合物摩尔比为1～10∶1。

12.权利要求11所述的制备方法，其中所述的碱与式(XX)化合物的摩尔比为1～4∶1。

13.权利要求9所述的制备方法，其中所述催化剂为钯/碳。

14.权利要求1所述的制备方法，包括下述步骤：

1)将式(XVI)化合物溶于甲苯，加入式(XVII)化合物和吡啶，反应得到式(XVIII)化合物，吡啶与式(XVII)化合物的摩尔比为2∶1，式(XVII)化合物与式(XVI)的摩尔比为1.5∶1；

2)使式(XVIII)化合物溶于二甲苯，加入对苯二酚和亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯，反应后除去溶剂并重结晶得到式(XIX)化合物，其中亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯与式(XVIII)化合物的摩尔比为2.5∶1；

3)使式(XIX)化合物溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵和醋酸使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；

4)使式(XX)化合物在2，6-二甲基吡啶和钯/碳作用下，于氢气压下还原生成式(I)的美罗培南，其中2，6-二甲基吡啶与式(XX)化合物的摩尔比为1～4∶1。