[发明专利]色烯类化合物、其制备方法和包含其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及新的色烯类化合物、其制备方法和包含其的药物组合物。 

背景技术

众所周知投射于边缘结构的多巴胺能通路和额皮质在情绪控制、奖赏现象、运动功能和认知中起重要作用。D₃多巴胺能受体以高浓度存在于这些皮质和边缘结构诸如伏隔核、苍白球、丘脑和额皮质中，而其密度在纹状体中相对较低。因此，它们是精神药物选择的一个标靶(Psychopharmacology，1998，135，1-16；CNS Neurol.Disord.Drug Targets，2006，5，25-43)。 

阻断D₂受体使得阳性症状得到改善，但还伴随有僵住症、认知功能降低和可导致抑郁的效应(CNS Drug Discov.，2006，1，271-88；Drug Discov.Today，2005，10，917-25)。尽管阻断D₃受体对阳性症状的影响尚未被明确地证明，但其对情绪有有利的影响、改善认知功能并对抗僵住症(Thérapie2008，63，187-229)。 

这些发现表明，通过对D₃受体的优先的拮抗剂活性和对D₂受体的适当的拮抗剂活性具有最佳特性的化合物能处于就精神分裂症所有症状的最佳控制而言的理想的“治疗窗”中，同时其自身没有锥体外系副作用(僵住症)和高选择性地阻断每一种多巴胺能受体所伴随的其他的缺点(DrugDiscov.Today，2005，10，917-25；Thérapie 2008，63，187-229)。 

发明内容

基于这些发现和文献中证明多种结论，应理解相对于D₂受体而言对D₃受体的优选提供了在用作药物时具有重要价值的本发明化合物，所述药 物用于治疗精神分裂症和其他的精神病(Drug Discov.Today，2005，10，917-25；Neurosci.Behav.Rev.，2001，25，427-43)，和药物滥用，其包括“再犯”(Brain Res.Rev.，2005，49，77-105；J.Med.Chem.，2005，48，3664-79)：例如，精神兴奋药可卡因和苯丙胺(Int.J.Neuropsychopharmacol.，2007，10，167-81；J.Pharmacol.Exp.Ther.，2007，321，573-82)、尼古丁(Neuropsychopharmacol.，2003，28，1272-80；Int.J.Neuropsychopharmacol.，2006，9，585-602)、阿片类(Synapse，2003，48，154-6；Psychopharmacology，2004，175，127-33)和酒精(Pharmacol.Biochem.Behav.，2005，81，190-7；FASEB J.，2007，20，2223-33)。本发明产物还能用于治疗由应激诸如焦虑状态和毒物瘾所引起的病症(Psychopharmacology，2004，176，57-65；Prog.Neurobiol.，2003，70，83-244)，用于治疗单相和双相抑郁状态(Eur.Neuropsychopharmacol.，2008，18，271-7；Mol.Interv.，2008，8，230-41)，用于治疗冲动行为诸如强迫症(Psychiatry Res.，2003，119，1-10；Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet.，2006，141B，409-13)和攻击性(J.Neural.Transm.，2003，110，561-72)，当单独施用或与多巴胺能激动剂或L-DOPA联用时用于治疗帕金森病(Neurobiol.Dis.，2009，印刷中；Exp.Neurol.，2004，188，128-38)，用于治疗特发性震颤(PNAS，2006，103，10753-8；Brain，2007，130，1456-64)、记忆障碍以及与精神病学和神经病学上的疾病相关的其他认知障碍诸如痴呆和阿尔茨海默病(Psychopharmacology，2005，179，567-75；J.Neurochem.，2007，100，1047-61)、儿童或青少年中的发育障碍诸如自闭症系列障碍和注意缺陷多动症(Biol.Psychiatry，2008，65，625-30)，用于治疗疼痛，例如与阿片类相关的疼痛(Psychopharmacology，1999，144，239-47；Prog.Neurobiol.，2002，66，355-474)，或还用于治疗由例如细胞毒性剂和多巴胺能激动剂引起的恶心(J.Neural Transm.，1999，105，1045-61；Eur.J.Pharmacol.，1996，301，143-9)。本发明化合物还用于治疗早泄(J.Sex.Med.2009，6，980-8；Br.J.Pharmacol.2008，154，1150-9)，还用于肾脏保护，例如与糖尿病相关的或与使用扰乱新陈代谢的抗精神病药长期治疗相关的肾 脏保护(Lab.Investigation，2006，86，262-74；Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.，2005，371，420-7)。