[发明专利]治疗和管理斑块疾病的材料和方法

说明书

本申请为国际申请PCT/US2005/044090于2007年6月7日进入中国国家阶段、申请号为200580042127.9、发明名称为“治疗和管理斑块疾病的材料和方法”的分案申请。

相关的申请资料

2005年12月6日提交的非临时专利申请申明了以下临时专利申请的35U.S.C 119(e)节内的权益，提交于2004年12月8日的临时专利申请U.S.S.N.60/634,155；提交于2005年3月21日的临时专利申请U.S.S.N.60/633,859；提交于2005年5月19日的临时专利申请U.S.S.N.60/682,054；并且，还申明了根据35U.S.C.120节，363节和/或365节提交于2005年12月6日提交的另案待审的国际申请PCT/US2005/043697(也叫做代理人案号(Attorney DocketNo.)ELV-002PC)；以及提交于2005年12月3日的另案待审的国际申请PCT/US2005/043844(也叫做代理人案号ELV-009PC)的优先权；前述的所有详细内容都编入了本文的参考文献。

本发明背景技术

斑块疾病如易损斑块疾病仍然是当前医学领域一个悬而未决的难题。此类疾病被发现时，往往已发展成为急性冠脉综合征(ACS)，而之前疾病的发生和进展通常不易被察觉。其他严重的临床后遗症譬如心肌梗塞，甚或是心脏性猝死发病的风险也日益显著。然而，尽管当前斑块疾病日益流行且日趋严重，迄今为止却并未研究出一种能够在发生急性冠脉综合征之前和之后进行适当临床干预的模式。

当前普遍认为斑块，不论是易损斑块，还是非易损斑块，都来源于动脉对脂肪滴的吸收，从而导致细胞因子的释放以及炎症反应的启动。细胞因子能够趋化单核细胞向血管壁聚集，并渗透过内膜成为巨噬细胞。这些巨噬细胞则开始吸收附加脂肪滴，成为泡沫细胞，这极有可能是诸如巨噬细胞集落刺激因子等因素作用的结果。就这样，一些脂肪滴转变成为血管壁中膜内的脂质池(lipid pool)或者坏死核，并在内膜上形成纤维性帽状结构，从而最终形成了斑块。

具有粗厚纤维帽的斑块，脂质池很少或没有的斑块，和/或表现为血管内皮细胞损耗或者机能障碍的蚀损斑块等等，都属于易损斑块。尽管非易损斑块患者，发生斑块破裂以及相应临床后遗症的概率较低，但是无论是易损斑块，还是非易损斑块的患者都能够通过恰当的治疗和管理而从中受益。

炎症反应进一步发展会导致脂质池或坏死核增大，并可增加巨噬细胞对多种蛋白水解酶，如弹性组织蛋白酶(elastolytic cathepsins)，基质金属蛋白酶等，及其他酶类的释放，从而增大纤维帽破裂的可能性。这种有炎症的动脉粥样硬化斑块就被称之为易破裂的薄帽纤维粥样瘤(rupture-prone thin-cap fibroatherma，TCFA)。而TCFA或其他类型易破裂的斑块都被认为是“易损的”，“高危的”，或“易形成血栓”的斑块。

有一种类型的易损斑块以浅表的斑块损伤或者斑块蚀损为特征。而其他非破裂的易损斑块则可引导突出进入血管腔内的梗阻型或非梗阻型的血栓，从而导致斑块淤血和出血，或诱使平滑肌细胞增殖和/或血小板或纤维蛋白在斑块部位的集聚。其他类型的非破裂斑块或非破裂斑块所引起的其他形式的血栓症可能会在以后予以描述。

易损斑块纤维帽的破裂就会导致流动的血液暴露于富含脂质的动脉粥样化的核心区，从而大大增加了发生血栓症的危险性。另外，纤维帽完整的斑块则会经历血管滋养管的渗漏及血管滋养管内的血管生成，最终导致斑块内出血。这些斑块内出血则会改变易损斑块的稳定性，从而导致斑块蚀损，破裂，甚至发生急性冠脉综合征。

此外，斑块还可以引发斑块所在位点产生钙化结节，或者促使整个血管周发生弥散性的钙化，从而导致血管内皮细胞的损耗和/或机能障碍和/或纤维帽的损伤，增高其危险性或者产生易损斑块。

本发明的目的之一就是为斑块疾病的治疗和管理提供材料和方法。一种所述疾病是易损斑块。

发明概述

本发明是基于这样一个发现，人们发现通过血管周实施的细胞基疗法能够有效地治疗血管内的各种疾病，例如斑块疾病。正如本文所公开的，当将包含细胞，优选内皮细胞或具有类内皮细胞表型的细胞的可移植材料，置于有斑块沉着(plaque-laden)的血管壁的外表面或具有罹患斑块疾病倾向的血管壁的外表面，可有效地治疗和管理斑块疾病。这一发现就使得临床医生对斑块疾病的发生和进展进行干预成为可能，而这一疾病迄今为止尚不能在临床上实施任何干预或管理。