[发明专利]通过脱水缩合制备辣椒素酯类物质的方法、辣椒素酯类物质的稳定方法和辣椒素酯类物质组合物

说明书

本申请是申请号为2006800054077的中国专利申请的分案申请，最早优先权日为2005年2月18日，国际申请日为2006年2月17日，国际申请号为PCT/JP 2006/303343。

技术领域

本发明涉及通过脱水缩合的辣椒素酯类物质(capsinoid)的制备方法、辣椒素酯类物质的稳定方法和辣椒素酯类物质组合物。

背景技术

辣椒素((E)-N-(4-羟基-3-甲氧苯甲基)-8-甲基-6-壬烯酰胺)，其是辣椒(Capsicum annuum L.)的辛辣成份，具有生理学活性例如抑制肥胖症、促进能量代谢等等。然而，由于其非常强烈的辣味，辣椒素仅仅可以以有限的数量使用，并且不能用作食品添加剂、药学产品等等。

近年来，Yazawa等人经过若干年专注于不辣的果实，开发并报道了辣椒的不辣品种，CH-19甜椒(其是从泰国产的高度辛辣品种CH-19的果实筛选出的)(例如，Yazawa，S.；Suetome，N.；Okamoto，K.；Namiki，T.J.Japan Soc.Hort.Sci.1989，58，601-607)。

CH-19甜椒含有大量无辣味的辣椒素酯类物质。辣椒素酯类物质包括辣椒素酯(capsiate)、二氢辣椒素酯(dihydrocapsiate)和降二氢辣椒素酯(nordihydrocapsiate)，按照含量的次序，第一个是含量最高的，其具有下面的结构。

辣椒素酯

二氢辣椒素酯

降二氢辣椒素酯

这些辣椒素酯类物质具有与辣椒素相同的生理学活性，并且无辣味。相应地，它们可以用作食品添加剂或药学产品。然而，利用天然资源生产大量的高纯度辣椒素酯类物质受到限制，因此需要新的合成方法，用于方便地制备大量的辣椒素酯类物质。

为了形成辣椒素酯类物质的酯键，常规实践是将香草醇与脂肪酸衍生物缩合。

香草醇具有伯醇羟基和酚羟基两个反应位点。由于常规酯化方法，例如在碱的存在下，香草醇和脂肪酸的酰基氯的缩合方法(例如，Kobata，K.；Todo，T.；Yazawa，S.；Iwai，K.；Watanabe，T.J.Agric.Food Chem.1998，46，1695-1697)，酰基氯与伯醇羟基和酚羟基两者进行反应，目标辣椒素酯类物质的产率变得很低。

因此对于通过常规酯化方法合成辣椒素酯类物质，可以选择性的保护香草醇的酚羟基。然而，这要求在酯化前后进行保护和脱保护，由此不适宜地增加了生产需要的步骤数量。此外，辣椒素酯类物质与脱保护期间的不稳定和容易分解的问题有关。

对于伯醇羟基独自的选择性反应方法，可以提及Mitsunobu反应(例如Appendino，G.；Minassi，A.；Daddario，N.；Bianchi，F.；Tron，G.C.Organic Letters 2002，4，3839-3841)和使用LiClO₄的方法(例如Bandgar，B.P.；Kamble，V.T.；Sadavarte，V.S.；Uppalla，L.S.Synlett2002，735-738)。前者是有缺陷的，因为反应后，三苯基氧膦和还原的二乙基偶氮二羧酸酯以副产品的形式出现，使得纯化困难，后者不能重现出版物中描述的产率，尽管本发明人如实地重复了实验。相应地，两者都不适合于工业实践。

同时，通过使用酶的酯化方法，伯醇羟基独自可以选择性反应。从容易获得试剂和方便的步骤方面来说，认为这种方法适合于工业实践。使用酶的方法的具体例子包括使用固定化酶Novozym 435(Novozymes生产)、在丙酮溶剂中香草醇与脂肪酸的缩合方法，Novozym 435是一种脂肪酶(例如，JP-A-2000-312598)。然而，由于使用酶的反应是与酯化期间所产生水的平衡反应，反应需要很长时间，产率低到约60％。为了提高产率，可以大量过量地使用一种起始原料，将平衡朝着酯化移动。然而，它要求将反应后残留的起始原料从最终产品中分离的步骤，使得步骤复杂化。当分子筛作为脱水剂加入时，产率提高，但仅仅提高至约80％， 并且需要通过过滤除去脱水剂。为了酶的重复利用，反应后，需要将酶和脱水剂从滤饼中分离。

此外，辣椒素酯类物质是不稳定的，并且已知其仅仅溶解在有机溶剂中就可以分解(例如，Sutoh，K.；Kobata，K.；Watanabe，T.J.Agric.Food Chem.2001，49，4026-4030)。因此，工业生产辣椒素酯类物质后，稳定分离和保存辣椒素酯类物质的技术成为必需的。

发明内容