[发明专利]回收和循环使用L-(+)-酒石酸的方法

说明书

技术领域：

本发明提供一种由含L-(+)-酒石酸盐的废物流中回收基本上为对映体纯的L-(+)-酒石酸的方法。

该方法包括将氯吡格雷合成过程中得到的含L-(+)-酒石酸废液酸化至pH值为约6.5至7.5，加入沉降剂，得到结晶L-(+)-酒石酸盐，在水溶液中将得到的L-(+)-酒石酸盐与酸反应，经过过滤、浓缩、精制得到对映体纯的L-(+)-酒石酸固体。

本发明也提供一种在氯吡格雷合成过程中循环使用回收的L-(+)-酒石酸的方法。

背景技术：

氯吡格雷是噻氯匹定的乙酸衍生物，是法国赛诺菲圣德拉堡制药公司研究开发的新一代血小板聚集抑制剂，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其它抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。氯吡格雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。

仅仅对映体纯的(+)-氯吡格雷显示出血小板凝聚的乙酯作用活性，而(-)-氯吡格雷是无活性的。而且，在两个对映体中，无活性的(-)-氯吡格雷异构体的耐受性是(+)-氯吡格雷的四十分之一。因此，服用(+)-氯吡格雷明显是有利的。在现有路线中通过使用L-(+)-酒石酸拆分邻氯苯甘氨酸甲酯，得到S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯，在经过缩合环合得到(+)-氯吡格雷的工艺具有成本低，收率高的优势。而在此过程中生成的大量含L-(+)-酒石酸的废液不经回收直接排放至环境将导致环境的污染和成本的浪费。

因此本发明的一个目的是提供一种由氯吡格雷合成过程中回收L-(+)-酒石酸的方法。同时提供一种在氯吡格雷合成过程中循环使用回收的L-(+)-酒石酸的方法。

发明内容：

在氯吡格雷合成步骤中，使用S-邻氯苯甘氨酸与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯进行缩合反应，在这个过程的后处理中产生大量的废液，通常这一过程中的产生的废液含有碱金属碳酸盐、碱金属L-(+)-酒石酸盐、碱金属对甲苯磺酸盐，而这些废液通常被弃掉，造成大量的环境污染和成本浪费。参见流程图1。

                         流程图1

显然，在上述流程图中，产生含有光学活性的废液流，从废液中回收L-(+)-酒石酸可以循环利用到上面的拆分过程中，从而降低成本。

根据本发明的方法，将产生于上述氯吡格雷中间体合成过程中的水相废液用矿物酸酸化到pH约为6.0到8.0之间，优选6.5到7.5，更优选7.0。加入氯化钙作为沉降剂，形成L-(+)-酒石酸钙沉淀，干燥后以水稀释，加入等当量的浓硫酸酸化，过滤除去硫酸钙固体，水层浓缩以得到L-(+)-酒石酸晶体粗品，将得到的L-(+)-酒石酸粗品以甲醇精制，得到光学纯度良好的L-(+)-酒石酸，重复循环利用到拆分过程。

本发明方法中用于酸化水相废液的酸包括矿物酸如盐酸、硝酸等，优选盐酸，不能使用可以使钙离子沉淀的酸。

本发明方法中用于酸化L-(+)-酒石酸钙的酸为矿物酸，优选硫酸。

本发明方法中精制L-(+)-酒石酸适用的溶剂包括甲醇、乙醇等醇类。

一般而言，本发明方法中的反应温度与反应速度有关，适合温度在5到50℃之间，优选温度在20到40℃之间，更优选35℃左右。反应时间与反应温度有关，在25℃左右反应时间约为24hr，在35度左右反应时间约为12hr。

为了方便进一步了解本发明的精神，所提供的一下实施例仅为具体细节的说明，不局限于本发明权利要求书中的内容。HPLC表示高效液相色谱。

具体实施方式

实施例一

从含L-(+)-酒石酸的水相废液中回收L-(+)-酒石酸钙

取含L-(+)-酒石酸的水相废液20ml，约含L-(+)-酒石酸0.02摩尔，以浓盐酸酸化至pH约为6.5与7.5之间，充分搅拌后加入过量的氯化钙固体4g，剧烈搅拌2hr，过滤烘干得到白色固体4.9g(含4个结晶水)。

使用基本相同的步骤，以稀硝酸代替浓硫酸，得到4.8g白色固体(含4个结晶水)。

实施例二

由回收的L-(+)-酒石酸钙制备L-(+)-酒石酸固体