[发明专利]一种治疗脑部疾病的鼻腔给药凝胶制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种以栀子苷或栀子总环烯醚萜苷为有效成分，具有适宜相转变温度的治疗脑部疾病的鼻腔给药凝胶制剂，其在室温下以溶液形式存在，进入鼻腔，与鼻黏膜接触后迅速形成凝胶。

背景技术

栀子具有清热、泻火、凉血、解毒的功效，中医常用于热证的治疗，是多种中药方剂的主药，如安宫牛黄、黄连解毒汤等。现代研究发现，以栀子苷(Geniposide)为代表的栀子总环烯醚萜苷是栀子的主要有效成分之一。栀子苷纯品为白色粉末，分子式：C₁₇H₂₄O₁₀，分子量：388.366。栀子苷在水中极易溶解，溶解度为0.18g·mL^-1，为亲水性化合物，易溶于乙醇、丙酮、正丁醇等极性有机溶剂，难溶于氯仿、苯、石油醚等亲脂性有机溶剂。

朱晓磊等对于栀子苷及栀子总环烯醚萜苷的药理作用方面做了比较全面深入的研究，表明其在脑缺血级联反应病理过程多个环节的主要靶点，发挥清热泻火，凉血解毒之功，使邪去络通而收醒神之效，对脑缺血损伤具有较好的防治作用(朱晓磊，张娜，李澎涛等.栀子苷阻抑脑缺血损伤级联反应的作用环节探讨[J].中国中药杂志，2004，29(11)：1065-1068)。栀子苷及栀子总环烯醚萜苷对脑缺血损伤所致疾病作用已经引起了药物研究者的注意，多篇专利文献都从不同方面公开了栀子苷的生物活性，如公开号1437973、1437974、1539444、1602893、1460483、1546507等中国发明专利申请公开说明书，都公开了栀子苷、栀子总环烯醚萜苷以及以栀子苷为主要有效成分的药物组合物在治疗脑栓塞、脑出血等疾病上的应用；公开号101385796、101361831等中国发明专利申请公开说明书，还公开了栀子苷或以栀子苷为主要有效成分的清开灵制剂在预防和治疗血管性痴呆方面的作用。另外，公开号1689581的中国发明专利申请公开了栀子苷在治疗疱疹病毒性脑炎方面的应用。

栀子苷或栀子总环烯醚萜苷要发挥上述对脑部疾病的治疗作用，必须使损伤脑区获得有效的药物浓度。由于人体血脑屏障的存在，使药物无法通过静脉注射以外的给药途径在脑组织中，尤其是病变部位达到有效的治疗浓度。

人体鼻腔与颅腔在解剖生理上有着独特的联系。嗅神经上皮是中枢神经系统(CNS)与外界直接相接触的唯一组织。被鼻纤毛覆盖的嗅神经感觉神经元的轴突形成束，能够穿过筛板进入颅腔，并且与脑内嗅球的僧帽细胞和丛细胞(mitral and tufted cells)而形成突触连接，这是药物从鼻腔吸收人脑的嗅黏膜上皮通路。鼻腔给药后药物分子滞留于嗅部黏膜而易吸收进人脑脊液，因而可绕过BBB进入CNS，发挥治疗作用。由于上述嗅神经通路和嗅黏膜上皮通路的存在，使得鼻腔已成为向脑内非侵袭性输送药物的有效途径。但由于一些药物的透膜能力差，以溶液形式直接给药易受鼻腔中酶的降解和鼻纤毛的清除，因此经鼻入脑的药量仍然很低，无法达到有效的临床治疗效果。因此，有必要研发出能够延长药物与鼻黏膜接触时间，延缓药物消除，提高药物有效入脑浓度的鼻腔给药制剂。

凝胶剂虽然能够延长药物与黏膜接触的时间，但是一般的凝胶剂为粘稠的半固体制剂，只能采用滴鼻给药的方式，这样药物不能在鼻腔均匀分布，从而影响药物的吸收。

聚氧乙烯/聚氧丙烯的ABA嵌段共聚物，通用名泊洛沙姆(poloxamer)，一定浓度的泊洛沙姆水溶液具有受热反向胶凝的性质，即冷藏温度下是自由流动的液体，而室温或体温时形成澄明的凝胶。泊洛沙姆在水溶液中生成以疏水性聚氧丙烯嵌段为内核，包裹着亲水性聚氧乙烯外壳的球状胶束，其胶凝机理被认为是随着温度升高胶束间相互缠结和堆砌的结果。反之，温度降低则胶束间相互作用减少，凝胶转变为澄明的溶液。泊洛沙姆的这一特性使其能够成为鼻腔给药凝胶制剂的优良载体。迄今，尚没有用于治疗脑部疾病的、以泊洛沙姆为成胶基质的栀子苷或栀子总环烯醚萜苷的鼻腔给药凝胶制剂的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种以栀子苷或栀子总环烯醚萜苷为有效成分，具有适宜相转变温度的治疗脑部疾病的鼻腔给药凝胶制剂，通过调节其中成胶基质的种类和比例，使本发明的凝胶制剂的相转变温度在25～35℃，以溶液形式被喷入鼻腔以后，在体温条件下迅速形成凝胶，从而延长栀子苷或栀子总环烯醚萜苷与鼻粘膜接触的时间，增加药物在脑组织中的分布。